NPC1 - NPC1

NPC1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 3GKH, 3GKI, 3GKJ, 5F1B, 5F18, 5HNS, 3JD8, 5I31, 5JNX
Идентификаторы
Псевдонимы	NPC1, NPC, NPC внутриклеточный транспортер холестерина 1, SLC65A1, POGZ
Внешние идентификаторы	OMIM: 607623 MGI: 1097712 ГомолоГен: 228 Генные карты: NPC1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 18 (человек)[1] Группа 18q11.2 Начинать 23,506,184 бп[1] Конец 23,586,506 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 18 (мышь)[2] Группа 18 A1 | 18 6,15 см Начинать 12,189,692 бп[2] Конец 12,236,400 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • активность рецептора вируса • активность переносчика липидов • активность переносчика стерола • связывание холестерина • GO: 0001948 связывание с белками • активность трансмембранного сигнального рецептора • сигнальная активность рецептора Сотовый компонент • неотъемлемый компонент мембраны • везикул • эндосома • аппарат Гольджи • ядерная оболочка • мембрана • мембрана поздней эндосомы • клеточная мембрана • неотъемлемый компонент плазматической мембраны • внеклеточная область • эндоплазматический ретикулум • перинуклеарная область цитоплазмы • мембранный плот • лизосома • внеклеточная экзосома • лизосомальная мембрана • неотъемлемый компонент лизосомальной мембраны Биологический процесс • клеточный ответ на стимул стероидным гормоном • стероидный метаболический процесс • реакция на ион кадмия • эндоцитоз • отрицательная регуляция макроаутофагии • липидный обмен • метаболический процесс желчных кислот • транспорт холестерина • установление локализации белка на мембране • клеточный ответ на стимул липопротеинов низкой плотности • метаболический процесс холестерина • отрицательная регуляция гибели клеток • аутофагия • гликозилирование белков • мембранная организация плота • отток холестерина • лизосомальный транспорт • вирусное проникновение • гомеостаз холестерина • GO: 0022415 вирусный процесс • ответ на наркотик • поведение взрослых при ходьбе • преобразование сигнала • клиренс липопротеинов низкой плотности • внутриклеточный транспорт холестерина • липидный транспорт Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	4864	18145
Ансамбль	ENSG00000141458	ENSMUSG00000024413
UniProt	O15118	O35604
RefSeq (мРНК)	NM_000271	NM_008720
RefSeq (белок)	NP_000262	NP_032746
Расположение (UCSC)	Chr 18: 23.51 - 23.59 Мб	Chr 18: 12.19 - 12.24 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Ген NPC1 расположен на длинном (q) плече хромосома 18 в позиции 11.2.

Болезнь Ниманна-Пика, тип С1 (NPC1) заболевание мембраны белок который опосредует внутриклеточный трафик холестерина у млекопитающих. У человека белок кодируется NPC1 ген (расположение хромосомы 18q11).^[5][6]

Функция

NPC1 был идентифицирован как ген, который при мутации приводит к Болезнь Ниманна-Пика, тип C. Болезнь Ниманна-Пика, тип C, представляет собой редкое нейровисцеральное нарушение накопления липидов, возникающее в результате аутосомно-рецессивно наследуемых мутаций потери функции в NPC1 или NPC2. Это нарушает внутриклеточный транспорт липидов, что приводит к накоплению липидных продуктов в поздних эндосомах и лизосомах. Приблизительно у 95% пациентов с NPC обнаруживаются мутации в гене NPC1.

NPC1 кодирует предполагаемый интегральный мембранный белок содержащий последовательность мотивов согласуется с ролью во внутриклеточном транспорте холестерин пост-лизосомный направления.^[5][7]

Клиническое значение

Ожирение

Мутации в гене NPC1 прочно связаны с ожирение.^[8] Полногеномное ассоциативное исследование выявило мутации NPC1 как фактор риска детского ожирения и патологического ожирения у взрослых, а также 1416 человек из контрольной группы с нормальным весом соответствующего возраста.^[8] Мутации в NPC1 также коррелировали с обычным набором веса в популяции. Предыдущие исследования на мышах показали, что ген NPC1 играет роль в контроле аппетита, поскольку у мышей с нефункционирующим геном NPC1 наблюдается поздняя потеря веса и плохое потребление пищи. Вариант гена NPC1 может составлять около 10 процентов всех случаев детского ожирения и около 14 процентов случаев патологического ожирения у взрослых.^[8]

ВИЧ-СПИД

Пути холестерина играют важную роль на нескольких этапах во время ВИЧ-1 цикл заражения. Слияние, вхождение, сборка и почкование ВИЧ-1 происходят в микродоменах, обогащенных холестерином, которые называются липидные рафты. Дополнительный белок ВИЧ-1, Неф, как было показано, индуцирует многие гены, участвующие в биосинтезе холестерина и гомеостазе. Пути внутриклеточного транспорта холестерина, опосредованные NPC1, необходимы для эффективного производства ВИЧ-1.^[9][10]

Вирус Эбола

Переносчик холестерина Ниманна-Пика C1 (NPC1) человека, по-видимому, необходим для Вирус Эбола инфекция: серия независимых исследований представила доказательства того, что вирус Эбола проникает в клетки человека после связывания с NPC1.^[11][12] Когда клетки из Выбор Ниманна Тип C пациенты, у которых отсутствует этот переносчик, подвергались воздействию вируса Эбола в лаборатории, клетки выживали и казались непроницаемыми для вируса, что также указывает на то, что Эбола полагается на NPC1 для проникновения в клетки.^[12] В тех же исследованиях описаны аналогичные результаты с Марбургский вирус, еще один филовирус, показывая, что ему тоже нужен NPC1 для входа в клетки.^[11][12] В одном из исследований было показано, что NPC1 имеет решающее значение для филовирус вход, потому что он опосредует инфекцию, напрямую связываясь с вирусный конверт гликопротеин.^[12] Более позднее исследование подтвердило выводы, что NPC1 является критическим филовирус рецептор, который опосредует инфекцию, связываясь непосредственно с вирусный конверт гликопротеин и второй лизосомный домен NPC1 опосредует это связывание.^[13]

В одном из оригинальных исследований малая молекула было показано, что он подавляет заражение вирусом Эбола, предотвращая связывание гликопротеина вируса с NPC1.^[12][14] В другом исследовании было показано, что мыши, гетерозиготные по NPC1, защищены от летального заражения адаптированным к мышам вирусом Эбола.^[11] Вместе эти исследования предполагают, что NPC1 может быть потенциальной терапевтической мишенью для противовирусного препарата Эбола.

Механизмы в патологии

В модели мыши, несущей основную мутацию для Ниманн-Пик болезнь типа С1 в белке NPC1, экспрессия Регуляторный фактор гена миелина (MRF) значительно снизился.^[15] MRF это фактор транскрипции критически важны для развития и поддержки миелиновые оболочки.^[16] Следовательно, нарушение созревания олигодендроцитов и процесса миелинизации может быть основным механизмом неврологического дефицита.^[15]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000141458 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024413 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Энтреза: NPC1 болезнь Ниманна-Пика, тип С1».
6. Carstea ED, Polymeropoulos MH, Parker CC, Detera-Wadleigh SD, O'Neill RR, Patterson MC и др. (Март 1993 г.). «Связь болезни Ниманна-Пика типа C с хромосомой 18 человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (5): 2002–4. Дои:10.1073 / пнас.90.5.2002. ЧВК  46008. PMID  8446622.
7. Carstea ED, Morris JA, Coleman KG, Loftus SK, Zhang D, Cummings C и др. (Июль 1997 г.). «Ген болезни Ниманна-Пика С1: гомология медиаторам гомеостаза холестерина». Наука. 277 (5323): 228–31. Дои:10.1126 / science.277.5323.228. PMID  9211849.
8. Meyre D, Delplanque J, Chèvre JC, Lecoeur C, Lobbens S, Gallina S и др. (Февраль 2009 г.). «Полногеномное исследование ассоциации с ранним началом и патологическим ожирением у взрослых выявило три новых локуса риска в европейских популяциях». Природа Генетика. 41 (2): 157–9. Дои:10,1038 / нг.301. PMID  19151714. S2CID  11218794.
9. Тан И., Лиао И.К., Коулман Э.М., Бротон Р.С., Хилдрет Дж. Э. (август 2009 г.). «Дефицит белка С-1 типа Ниманна-Пика препятствует высвобождению вируса иммунодефицита человека типа 1 и приводит к накоплению Gag в поздних эндосомальных / лизосомных компартментах». Журнал вирусологии. 83 (16): 7982–95. Дои:10.1128 / JVI.00259-09. ЧВК  2715784. PMID  19474101.
10. Коулман Э.М., Уокер Т.Н., Хилдрет Дж. Э. (январь 2012 г.). «Потеря белков 1 и 2 типа С по Ниману Пика значительно увеличивает инфекционность ВИЧ и связана с накоплением Gag ВИЧ и холестерина в поздних эндосомах / лизосомах». Журнал вирусологии. 9 (1): 31. Дои:10.1186 / 1743-422X-9-31. ЧВК  3299633. PMID  22273177.
11. Каретт Дж.Э., Раабен М., Вонг А.С., Герберт А.С., Оберностерер Г., Малхеркар Н. и др. (Август 2011 г.). «Для проникновения вируса Эбола необходим переносчик холестерина Niemann-Pick C1». Природа. 477 (7364): 340–3. Дои:10.1038 / природа10348. ЧВК  3175325. PMID  21866103. Сложить резюме – Нью-Йорк Таймс.
12. Côté M, Misasi J, Ren T, Bruchez A, Lee K, Filone CM и др. (Август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы показывают, что C1 Ниманна-Пика важен для заражения вирусом Эбола». Природа. 477 (7364): 344–8. Дои:10.1038 / природа10380. ЧВК  3230319. PMID  21866101. Сложить резюме – Нью-Йорк Таймс.
13. Миллер Э. Х., Оберностерер Г., Раабен М., Герберт А. С., Деффье М. С., Кришнан А. и др. (Апрель 2012 г.). «Для проникновения вируса Эбола требуется запрограммированное хозяином распознавание внутриклеточного рецептора». Журнал EMBO. 31 (8): 1947–60. Дои:10.1038 / emboj.2012.53. ЧВК  3343336. PMID  22395071.
14. Флемминг А. (сентябрь 2011 г.). «Ахиллесова пята проникновения вируса Эбола». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (10): 731. Дои:10.1038 / nrd3568. PMID  21959282. S2CID  26888076.
15. Ян X, Лукас Дж., Витт М., Ври А., Хюбнер Р., Фрех М. и др. (Декабрь 2011 г.). «Снижение экспрессии регуляторного фактора гена миелина у мышей Ниманна-Пика типа C 1». Метаболическое заболевание головного мозга. 26 (4): 299–306. Дои:10.1007 / s11011-011-9263-9. PMID  21938520. S2CID  26878522.
16. Кеннинг М., Джексон С., Хэй К.М., Фальшивый С., Килпатрик Т.Дж., Уиллингем М., Эмери Б. (сентябрь 2012 г.). «Фактор регуляции гена миелина необходим для поддержания идентичности миелина и зрелых олигодендроцитов во взрослой ЦНС». Журнал неврологии. 32 (36): 12528–42. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1069-12.2012. ЧВК  3752083. PMID  22956843.

дальнейшее чтение

• Vanier MT, Suzuki K (январь 1998 г.). «Последние достижения в освещении болезни Ниманна-Пика C». Патология головного мозга. 8 (1): 163–74. Дои:10.1111 / j.1750-3639.1998.tb00143.x. PMID  9458174. S2CID  10300500.
• Liscum L, Klansek JJ (апрель 1998 г.). «Болезнь Ниманна-Пика типа C». Текущее мнение в липидологии. 9 (2): 131–5. Дои:10.1097/00041433-199804000-00009. PMID  9559270.
• Моррис JA, Carstea ED (декабрь 1998 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C: неправильное обращение с холестерином». Молекулярная медицина сегодня. 4 (12): 525–31. Дои:10.1016 / S1357-4310 (98) 01374-4. PMID  9866822.
• Гарвер WS, Heidenreich RA (август 2002 г.). «Белки Niemann-Pick C и транспортировка холестерина через позднюю эндосомальную / лизосомную систему». Современная молекулярная медицина. 2 (5): 485–505. Дои:10.2174/1566524023362375. PMID  12125814.
• Грир В.Л., Ридделл Д.К., Байерс Д.М., Уэлч Дж. П., Жируард Г.С., Воробей С.М. и др. (Июль 1997 г.). «Связывание болезни Ниманна-Пика типа D с той же областью хромосомы 18 человека, что и болезнь Ниманна-Пика типа C». Американский журнал генетики человека. 61 (1): 139–42. Дои:10.1086/513899. ЧВК  1715879. PMID  9245994.
• Грир В.Л., Ридделл Д.К., Гиллан Т.Л., Жируард Г.С., Воробей С.М., Байерс Д.М. и др. (Июль 1998 г.). «Форма Новой Шотландии (тип D) болезни Ниманна-Пика вызывается трансверсией G3097 -> T в NPC1». Американский журнал генетики человека. 63 (1): 52–4. Дои:10.1086/301931. ЧВК  1377252. PMID  9634529.
• Watari H, Blanchette-Mackie EJ, Dwyer NK, Glick JM, Patel S, Neufeld EB и др. (Февраль 1999 г.). «Белок Ниманна-Пика C1: обязательные роли N-концевых доменов и нацеливания на лизосомы в мобилизации холестерина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (3): 805–10. Дои:10.1073 / пнас.96.3.805. ЧВК  15306. PMID  9927649.
• Пател С.К., Суреш С., Кумар У., Ху С.Й., Куни А., Бланшетт-Маки Э.Дж. и др. (Февраль 1999 г.). «Локализация белка С1 Ниманна-Пика в астроцитах: последствия для нейрональной дегенерации при болезни Ниманна-Пика типа С». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (4): 1657–62. Дои:10.1073 / pnas.96.4.1657. ЧВК  15549. PMID  9990080.
• Моррис Дж. А., Чжан Д., Коулман К. Г., Нэгл Дж., Пентчев П. Г., Карстя Е. Д. (август 1999 г.). «Геномная организация и анализ полиморфизма человеческого гена Ниманна-Пика C1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 261 (2): 493–8. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1070. PMID  10425213.
• Ямамото Т., Нанба Э, Ниномия Х, Хигаки К., Танигучи М., Чжан Х. и др. (1999). «Мутации гена NPC1 у японских пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C». Генетика человека. 105 (1–2): 10–6. Дои:10.1007 / s004390051057. PMID  10480349.
• Грир В.Л., Добсон М.Дж., Жируард Г.С., Байерс Д.М., Ридделл Д.К., Нойманн П.Е. (ноябрь 1999 г.). «Мутации в NPC1 подчеркивают консервативный NPC1-специфический богатый цистеином домен». Американский журнал генетики человека. 65 (5): 1252–60. Дои:10.1086/302620. ЧВК  1288277. PMID  10521290.
• Миллат Дж., Марсаис С., Рафи М.А., Ямамото Т., Моррис Дж. А., Пентчев П. Г. и др. (Ноябрь 1999 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C1: замена I1061T является частым мутантным аллелем у пациентов западноевропейского происхождения и коррелирует с классическим ювенильным фенотипом». Американский журнал генетики человека. 65 (5): 1321–9. Дои:10.1086/302626. ЧВК  1288284. PMID  10521297.
• Дэвис Дж. П., Иоанну Ю. А. (август 2000 г.). «Топологический анализ белка С1 Ниманна-Пика показывает, что ориентация мембраны предполагаемого стерин-чувствительного домена идентична таковой у 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы и белка, активирующего расщепление белка, связывающего регуляторный элемент стерола». Журнал биологической химии. 275 (32): 24367–74. Дои:10.1074 / jbc.M002184200. PMID  10821832.
• Миллат Дж., Марсаис С., Томасетто С., Чик К., Фенсом А. Х., Харзер К. и др. (Июнь 2001 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C1: корреляция между мутациями NPC1, уровнями белка NPC1 и фенотипами подчеркивает функциональное значение предполагаемого стерин-чувствительного домена и богатой цистеином люминальной петли». Американский журнал генетики человека. 68 (6): 1373–85. Дои:10.1086/320606. ЧВК  1226124. PMID  11333381.
• Sun X, Marks DL, Park WD, Wheatley CL, Puri V, O'Brien JF и др. (Июнь 2001 г.). «Обнаружение варианта С по Ниману-Пику путем измененного переноса сфинголипидов и корреляции с мутациями в определенном домене NPC1». Американский журнал генетики человека. 68 (6): 1361–72. Дои:10.1086/320599. ЧВК  1226123. PMID  11349231.

внешняя ссылка

• NPC1 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Fight NPC, веб-сайт, посвященный предоставлению информации и ресурсов по лечению болезни Ниманна – Пика типа C
• Фонд Hide & Seek для исследований лизосомальных заболеваний

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.