Фактор первопроходца - Pioneer factor

Факторы первопроходца находятся факторы транскрипции которые могут напрямую связывать конденсированный хроматин. Они могут оказывать положительное и отрицательное влияние на транскрипция и важны для набора других факторов транскрипции и гистон ферменты модификации, а также контроль Метилирование ДНК. Они были впервые обнаружены в 2002 году как факторы, способные связываться с сайтами-мишенями на нуклеосомной ДНК в уплотненном хроматине и наделяющие компетенцией для активности генов во время гепатогенеза.[1] Факторы первопроходца участвуют в инициировании дифференциация клеток и активация клеточно-специфичных гены. Это свойство наблюдается в складчатом домене гистонов, содержащем факторы транскрипции (вилка head box (ЛИСА)[2] и NF-Y[3]) и другие факторы транскрипции, которые используют цинковые пальцы для связывания ДНК (Groucho TLE, Gal4, и GATA).[2][4]

В эукариотическая клетка конденсирует свой геном в плотно упакованный хроматин и нуклеосомы. Эта способность экономит место в ядро только активно транскрибируется гены и скрывает ненужные или вредные гены от транскрипции. Доступ к этим конденсированным областям осуществляется ремоделированием хроматина либо путем уравновешивания модификаций гистонов, либо непосредственно с помощью первичных факторов, которые могут ослаблять хроматин сами по себе, либо в качестве флага рекрутирования других факторов. Пионерские факторы не обязательно необходимы для сборки аппарата транскрипции и могут диссоциировать после замены другими факторами.

Активная перестановка

Открытие конденсированного хроматина пионерским фактором для инициации транскрипции. Фактор пионера связывается с плотно упакованным хроматином и вызывает нуклеосомную перестройку. Эта новая конфигурация позволяет другим факторам транскрипции связываться и инициировать транскрипцию.

Факторы-пионеры также могут активно влиять на транскрипцию, напрямую открывая конденсированный хроматин в АТФ-независимом процессе.[2][3] Это общая черта факторов вилки, которые содержат ДНК-связывающий домен с крылатой спиралью, который имитирует ДНК-связывающий домен линкерного гистона H1.[5]) и NF-Y (чьи NF-YB и NF-YC субъединицы содержат гистоновые складчатые домены, аналогичные доменам стержневых гистонов H2A / H2B[6]).

факторы напорного ящика вилочных

Сходство с гистон H1 объясняет, как факторы головки вилки могут связывать хроматин, взаимодействуя с большой бороздкой только одной доступной стороны ДНК, обернутой вокруг нуклеосомы.[5][7] Домены головки вилки также имеют спираль, которая придает специфичность последовательности в отличие от линкерного гистона.[5][8] С-конец связан с более высокой подвижностью вокруг нуклеосомы, чем линкерный гистон, смещая его и эффективно перестраивая нуклеосомные ландшафты.[7] Эта активная реорганизация нуклеосом позволяет другим факторам транскрипции связывать доступную ДНК. При дифференцировке клеток щитовидной железы FoxE связывается с уплотненным хроматином пероксидаза щитовидной железы промоутера и открывает его для NF1 привязка.[9]

NF-Y

NF-Y представляет собой гетеротримерный комплекс, состоящий из NF-YA, NF-YB, и NF-YC субъединицы. Ключевой структурной особенностью комплекса NF-Y / ДНК является взаимодействие в малых бороздках его субъединицы, содержащей ДНК-связывающий домен. NF-YA, что вызывает изгиб ДНК на ~ 80 °. NF-YB и NF-YC взаимодействуют с ДНК через неспецифические контакты гистонового складчатого домена с ДНК[6]. Уникальный режим связывания ДНК NF-YA и нуклеосомоподобные свойства неспецифического связывания ДНК NF-YB / NF-YC налагают достаточные пространственные ограничения, чтобы побудить фланкирующие нуклеосомы скользить наружу, делая близлежащие сайты узнавания для других факторов транскрипции доступными[3].

Пассивные факторы

Пример клеточного «праймирования» для быстро индуцированной транскрипции. Фактор-первопроходец FoxA1 связывает энхансер на первом этапе, но не может инициировать транскрипцию. Затем, когда присутствует сигнал эстрогена, рецептор эстрогена может быстро найти «закладку» первопроходца. Когда рецептор эстрогена связан, начинается транскрипция.

Факторы-первопроходцы могут действовать пассивно, выступая в качестве закладок для клетки, чтобы рекрутировать другие факторы транскрипции к конкретным генам в конденсированном хроматине. Это может быть важно для примирования клетки для быстрого ответа, поскольку усилитель уже связан с пионерским фактором транскрипции, что дает ему фору на пути к сборке комплекс преинициации транскрипции. Гормон ответы часто быстро индуцируются в клетке с использованием этого метода прайминга, такого как рецептор эстрогена.[10] Другая форма прайминга - это когда энхансер одновременно связывается посредством активации и репрессии пионерных факторов. Этот баланс может быть нарушен разобщением одного из факторов. При дифференцировке клеток печени активирующий пионерский фактор FOXA1 набирает репрессор, grg3, который предотвращает транскрипцию до тех пор, пока репрессор не будет подавлен позже в процессе дифференцировки.[11]
В прямой роли пионерские факторы могут связывать энхансер и привлекать активационный комплекс, который будет напрямую модифицировать хроматин. Изменение хроматина изменяет аффинность, уменьшая аффинность пионерного фактора, так что он заменяется фактором транскрипции, который имеет более высокое сродство. Этот механизм включения гена в клетке наблюдался при рецептор глюкокортикоидов рекрутирование модифицирующих факторов, которые затем модифицируют сайт для связывания активированного рецептора эстрогена, который был придуман как механизм «приманки и переключения».[12]

Эпигенетические эффекты

Пионерский фактор, PU.1, связывающий клеточно-специфическую генную регуляцию гемопоэтической дифференцировки. В гемопоэтических стволовых клетках PU.1 связывает различные клон-специфичные энхансеры и привлекает ферменты модификации гистонов, которые маркируют эти энхансеры H3K4me1. Эти модифицированные гистоны затем распознаются клеточно-специфическими факторами транскрипции, которые активируют гены, ведущие к дифференцировке B-клеток или макрофагов.

Факторы-первопроходцы могут проявлять свой самый широкий спектр воздействия на транскрипцию за счет модуляции эпигенетических факторов путем привлечения активирующих или репрессирующих ферментов модификации гистонов и контроля CpG метилирование защищая конкретные цистеин остатки. Это влияет на контроль времени транскрипции во время процессов дифференцировки клеток.

Модификация гистона

Модификация гистона - хорошо изученный механизм временной регулировки плотности хроматина. Факторы-первопроходцы могут играть в этом роль, связывая специфические энхансеры и помечая ферменты модификации гистонов с этим специфическим геном. Репрессивные пионерные факторы могут ингибировать транскрипцию за счет рекрутирования факторов, которые модифицируют гистоны, которые дополнительно уплотняют хроматин. Это важно для ограничения экспрессии генов определенными типами клеток и должно удаляться только тогда, когда начинается дифференцировка клеток. FoxD3 был связан как репрессор обоих В-клетка и меланоцитарная клетка пути дифференцировки, поддерживающие репрессивные модификации гистонов там, где они связаны, которые необходимо преодолеть, чтобы начать дифференцировку.[13][14] Факторы-пионеры также могут быть связаны с привлечением модификаций гистонов, активирующих транскрипцию. Ферменты, которые изменяют H3K4 с помощью моно и диметилирование связаны с увеличением транскрипции и, как было показано, связывают пионерные факторы.[10] В дифференцировке В-клеток PU.1 необходим для передачи сигнала специфическим гистонам для активации модификаций H3K4me1, которые дифференцируют гемопоэтические стволовые клетки в клон B-клеток или макрофагов.[15] Связывание FoxA1 индуцирует HSK4me2 во время дифференцировки нейронов плюрипотентный стволовые клетки [16] а также потеря метилирования ДНК.[17]

Метилирование ДНК

Факторы-первопроходцы также могут влиять на транскрипцию и дифференцировку посредством контроля метилирования ДНК. Факторы первопроходца, которые связывают Острова CpG а остатки цитозина блокируют доступ к метилтрансферазам. Многие эукариотические клетки имеют в промоторах CpG-островки, которые можно модифицировать метилированием, что оказывает неблагоприятное воздействие на их способность контролировать транскрипцию.[18] Это явление также присутствует в промоторах без CpG-островков, где отдельные остатки цитозина защищены от метилирования до дальнейшей дифференцировки клеток. Примером является FoxD3, предотвращающий метилирование остатка цитозина в Alb1 энхансер, действующий в качестве заместителя для FoxA1 позже в печеночной [19] а также в CpG-островках генов в хронический лимфолейкоз.[20] Для стабильного контроля состояния метилирования остатки цитозина закрываются во время митоз, в отличие от большинства других факторов транскрипции, для предотвращения метилирования. Исследования показали, что во время митоза было связано 15% всех интерфазных сайтов связывания FoxA1.[21] Защита от метилирования цитозина может быть быстро снята, обеспечивая быструю индукцию при наличии сигнала.

Другие факторы первопроходца

Хорошо изученное семейство пионерных факторов - это факторы транскрипции, связанные с Groucho (Gro / TLE / Grg), которые часто оказывают негативное влияние на транскрипцию. Эти связывающие хроматин домены могут охватывать до 3-4 нуклеосом. Эти большие домены являются каркасом для дальнейших белковых взаимодействий, а также модифицируют хроматин для других пионерных факторов, таких как FoxA1, который, как было показано, связывается с Grg3.[22] Факторы транскрипции с цинковый палец ДНК-связывающие домены, такие как GATA семейство и рецептор глюкокортикоидов.[10] Домены цинковых пальцев, по-видимому, плохо связываются с нуклеосомами и могут быть замещены факторами FOX.[21]

Роль в раке

Способность первичных факторов реагировать на внеклеточные сигналы для дифференциации клеточного типа изучалась как потенциальный компонент гормонозависимого рака. Гормоны, такие как эстроген и IGFI показано, что они увеличивают концентрацию пионерного фактора, что приводит к изменению транскрипции.[23] Известные новаторские факторы, такие как FoxA1, АТС1, TLE, AP2ɣ, Факторы GATA 2 /3 /4, и PU.1 были связаны с гормонозависимым раком. FoxA1 необходим для эстроген- и андроген-опосредованного гепатоканцерогенеза и является определяющим геном для ER.+ просвета молочной железы, а также еще один фактор-пионер GATA3.[10][23] FOXA1 особенно экспрессируется в 90% метастазов рака груди и 89% метастазов рака простаты.[23][24] В клеточной линии рака груди MCF-7 было обнаружено, что FoxA1 был связан с 50% сайтов связывания рецептора эстрогена независимо от присутствия эстрогена. Высокая экспрессия пионерных факторов связана с плохим прогнозом, за исключением рака груди, где FoxA1 ассоциируется с более сильным исходом.[23]
Корреляция между первопроходческими факторами и раком привела к перспективному терапевтическому нацеливанию. В исследованиях «нокдауна» на клеточной линии рака молочной железы MCF-7 было обнаружено, что уменьшение пионерных факторов FoxA1 и AP2ɣ снижение передачи сигналов ER.[4][23] Другие белки головки вилки были связаны с раком, в том числе FoxO3 и FoxM, которые подавляют пути выживания клеток Рас и PPI3K / AKT / IKK.[25] Такие препараты как Паклитаксел, Иматиниб, и доксорубицин которые активируют FoxO3a или его цели. Модификация для модуляции родственных факторов с помощью пионерской активности является темой, представляющей интерес на ранних стадиях, поскольку подавление пионерных факторов может иметь токсические эффекты за счет изменения путей клонирования здоровых клеток.[23]

Рекомендации

  1. ^ Чирилло Л.А., Лин Ф.Р., Куэста И., Фридман Д., Ярник М., Зарет К.С. (февраль 2002 г.). «Открытие уплотненного хроматина факторами транскрипции раннего развития HNF3 (FoxA) и GATA-4». Молекулярная клетка. 9 (2): 279–89. Дои:10.1016 / S1097-2765 (02) 00459-8. PMID  11864602.
  2. ^ а б c Zaret, Kenneth S .; Кэрролл, Джейсон С. (01.11.2011). «Пионерские факторы транскрипции: установление компетентности для экспрессии генов». Гены и развитие. 25 (21): 2227–2241. Дои:10.1101 / gad.176826.111. ISSN  1549-5477. ЧВК  3219227. PMID  22056668.
  3. ^ а б c Олдфилд, Эндрю Дж .; Ян, Пэнги; Конвей, Аманда Э .; Чингху, Сентилкумар; Freudenberg, Johannes M .; Еллабойна, Сайлу; Джоти, Раджа (4 сентября 2014 г.). «Белок гистонового складчатого домена NF-Y способствует доступности хроматина для основных факторов транскрипции, специфичных для определенного типа клеток». Молекулярная клетка. 55 (5): 708–722. Дои:10.1016 / j.molcel.2014.07.005. ISSN  1097-4164. ЧВК  4157648. PMID  25132174.
  4. ^ а б Magnani L, Eeckhoute J, Lupien M (ноябрь 2011 г.). «Пионерские факторы: управляющие регуляторы транскрипции в среде хроматина». Тенденции в генетике. 27 (11): 465–74. Дои:10.1016 / j.tig.2011.07.002. PMID  21885149.
  5. ^ а б c Кларк К.Л., Халай Э.Д., Лай Э., Берли С.К. (июль 1993 г.). «Сокристаллическая структура ДНК-распознавающего мотива HNF-3 / вилки головы напоминает гистон H5». Природа. 364 (6436): 412–20. Bibcode:1993Натура.364..412C. Дои:10.1038 / 364412a0. PMID  8332212. S2CID  4363526.
  6. ^ а б Нардини, Марко; Гнесутта, Нерина; Донати, Джакомо; Гатта, Рафаэлла; Форни, Клаудиа; Фоссати, Андреа; Vonrhein, Clemens; Морас, Дино; Ромье, Кристоф (17 января 2013). «Последовательность-специфический фактор транскрипции NF-Y демонстрирует гистоноподобное связывание ДНК и H2B-подобное убиквитинирование» (PDF). Клетка. 152 (1–2): 132–143. Дои:10.1016 / j.cell.2012.11.047. ISSN  1097-4172. PMID  23332751. S2CID  17899925.
  7. ^ а б Зарет К.С., Каравака Дж. М., Тулин А., Секия Т. (2010). «Ядерная подвижность и связывание митотических хромосом: сходство между первым транскрипционным фактором FoxA и линкерным гистоном H1». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии. 75: 219–26. Дои:10.1101 / sqb.2010.75.061. PMID  21502411.
  8. ^ Секия Т., Мутураджан У.М., Люгер К., Тулин А.В., Зарет К.С. (апрель 2009 г.). «Аффинность связывания нуклеосом как первичная детерминанта ядерной подвижности первого фактора транскрипции FoxA». Гены и развитие. 23 (7): 804–9. Дои:10.1101 / gad.1775509. ЧВК  2666343. PMID  19339686.
  9. ^ Cuesta I, Zaret KS, Santisteban P (октябрь 2007 г.). «Фактор вилки FoxE1 связывается с промотором тиреопероксидазы во время дифференцировки клеток щитовидной железы и изменяет структуру уплотненного хроматина». Молекулярная и клеточная биология. 27 (20): 7302–14. Дои:10.1128 / MCB.00758-07. ЧВК  2168900. PMID  17709379.
  10. ^ а б c d Зарет К.С., Кэрролл Дж. С. (ноябрь 2011 г.). «Пионерские факторы транскрипции: установление компетентности для экспрессии генов». Гены и развитие. 25 (21): 2227–41. Дои:10.1101 / gad.176826.111. ЧВК  3219227. PMID  22056668.
  11. ^ Сюй ЧР, Коул П.А., Мейерс Д.Д., Кормиш Дж., Дент С., Зарет К.С. (май 2011 г.). «Предварительная матрица хроматина» и модификаторы гистонов в выборе судьбы печени и поджелудочной железы ». Наука. 332 (6032): 963–6. Bibcode:2011Научный ... 332..963X. Дои:10.1126 / science.1202845. ЧВК  3128430. PMID  21596989.
  12. ^ Voss TC, Schiltz RL, Sung MH, Yen PM, Стаматояннопулос Ж.А., Biddie SC, Johnson TA, Miranda TB, John S, Hager GL (август 2011 г.). «Динамический обмен в регуляторных элементах во время ремоделирования хроматина лежит в основе механизма вспомогательной нагрузки». Клетка. 146 (4): 544–54. Дои:10.1016 / j.cell.2011.07.006. ЧВК  3210475. PMID  21835447.
  13. ^ Liber D, Domaschenz R, Holmqvist PH, Mazzarella L, Georgiou A, Leleu M, Fisher AG, Labosky PA, Dillon N (июль 2010 г.). «Эпигенетическое праймирование энхансера, специфичного для пре-В-клеток, посредством связывания Sox2 и Foxd3 на стадии ESC». Стволовая клетка. 7 (1): 114–26. Дои:10.1016 / j.stem.2010.05.020. PMID  20621055.
  14. ^ Катияр П., Аплин А.Е. (май 2011 г.). «FOXD3 регулирует свойства миграции и экспрессию Rnd3 в клетках меланомы». Молекулярные исследования рака. 9 (5): 545–52. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-10-0454. ЧВК  3096755. PMID  21478267.
  15. ^ Хайнц С., Беннер С., Спанн Н., Бертолино Е., Лин Ю.С., Ласло П., Ченг Дж. Х, Мюрре С., Сингх Х., Гласс С. К. (май 2010 г.). «Простые комбинации факторов транскрипции, определяющих клонирование, активируют цис-регуляторные элементы, необходимые для идентичности макрофагов и В-клеток». Молекулярная клетка. 38 (4): 576–89. Дои:10.1016 / j.molcel.2010.05.004. ЧВК  2898526. PMID  20513432.
  16. ^ Серандур А.А., Авнер С., Персево Ф., Деме Ф., Бизот М., Луккетти-Мигане С., Барлой-Хублер Ф., Браун М., Люпьен М., Метивье Р., Сальбер Дж., Экхаут Дж. (Апрель 2011 г.). «Эпигенетический переключатель, участвующий в активации энхансеров, зависимых от пионерного фактора FOXA1». Геномные исследования. 21 (4): 555–65. Дои:10.1101 / гр.111534.110. ЧВК  3065703. PMID  21233399.
  17. ^ Таубе Дж. Х., Оллтон К., Дункан С. А., Шен Л., Бартон М. С. (май 2010 г.). «Foxa1 действует как пионерный фактор транскрипции на мобильных элементах, чтобы активировать Afp во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток». Журнал биологической химии. 285 (21): 16135–44. Дои:10.1074 / jbc.M109.088096. ЧВК  2871482. PMID  20348100.
  18. ^ Smale ST (октябрь 2010 г.). «Пионерские факторы в эмбриональных стволовых клетках и дифференцировке». Текущее мнение в области генетики и развития. 20 (5): 519–26. Дои:10.1016 / j.gde.2010.06.010. ЧВК  2943026. PMID  20638836.
  19. ^ Сюй Дж., Уоттс Дж. А., Поуп С. Д., Гадью П., Кампс М., Плат К., Зарет К. С., Смейл С. Т. (декабрь 2009 г.). «Транскрипционная компетентность и активная маркировка тканеспецифических энхансеров определенными факторами транскрипции в эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клетках». Гены и развитие. 23 (24): 2824–38. Дои:10.1101 / gad.1861209. ЧВК  2800090. PMID  20008934.
  20. ^ Chen SS, Raval A, Johnson AJ, Hertlein E, Liu TH, Jin VX, Sherman MH, Liu SJ, Dawson DW, Williams KE, Lanasa M, Liyanarachchi S, Lin TS, Marcucci G, Pekarsky Y, Davuluri R, Croce CM , Guttridge DC, Teitell MA, Byrd JC, Plass C (август 2009 г.). «Эпигенетические изменения во время прогрессирования заболевания на мышиной модели хронического лимфоцитарного лейкоза человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (32): 13433–8. Bibcode:2009PNAS..10613433C. Дои:10.1073 / pnas.0906455106. ЧВК  2726368. PMID  19666576.
  21. ^ а б Каравака Дж. М., Донахью Дж., Беккер Дж. С., Хе Икс, Винсон С., Зарет К. С. (февраль 2013 г.). «Закладка путем специфического и неспецифического связывания пионерного фактора FoxA1 с митотическими хромосомами». Гены и развитие. 27 (3): 251–60. Дои:10.1101 / gad.206458.112. ЧВК  3576511. PMID  23355396.
  22. ^ Секия Т., Зарет К.С. (октябрь 2007 г.). «Репрессия белками Groucho / TLE / Grg: рекрутирование геномных сайтов приводит к образованию компактного хроматина in vitro и нарушению связывания активатора in vivo». Молекулярная клетка. 28 (2): 291–303. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.10.002. ЧВК  2083644. PMID  17964267.
  23. ^ а б c d е ж Jozwik KM, Carroll JS (май 2012 г.). «Пионер факторы гормонозависимого рака». Обзоры природы. Рак. 12 (6): 381–5. Дои:10.1038 / nrc3263. PMID  22555282. S2CID  25004425.
  24. ^ Росс-Иннес К.С., Старк Р., Тешендорф А.Е., Холмс К.А., Али Х.Р., Даннинг М.Дж., Браун Г.Д., Годжис О., Эллис И.О., Грин А.Р., Али С., Чин С.Ф., Палмиери К., Калдас С., Кэрролл Д. . «Дифференциальное связывание рецептора эстрогена связано с клиническим исходом рака груди». Природа. 481 (7381): 389–93. Bibcode:2012Натура.481..389р. Дои:10.1038 / природа10730. ЧВК  3272464. PMID  22217937.
  25. ^ Ян Джи, Хунг МС (февраль 2009 г.). «Новая вилка для клинического применения: нацеливание на факторы транскрипции вилки при раке». Клинические исследования рака. 15 (3): 752–7. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0124. ЧВК  2676228. PMID  19188143.