Псорален - Psoralen

Псорален
Химическая структура псоралена
Имена
Название ИЮПАК
7H-фуро [3,2-г] хромен-7-он
Другие имена
7H-фуро [3,2-г] [1] бензопиран-7-он
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.000.581 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C11ЧАС6О3
Молярная масса186,16 г / моль
Температура плавления От 158 до 161 ° C (от 316 до 322 ° F, от 431 до 434 K)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Псорален (также называемый псорален) является исходным соединением в семействе встречающихся в природе органических соединений, известных как линейные фуранокумарины. Это структурно связано с кумарин добавлением слитного фуран кольцо, и может рассматриваться как производное от умбеллиферон. Псорален естественным образом содержится в семенах Псоралея корилифолистная, а также в инжир обыкновенный, сельдерей, петрушка, Вест-индийский атлас, и во всем цитрусовые. Он широко используется в ПУВА (псорален + UVA ) лечение псориаз, экзема, витилиго, и кожная Т-клеточная лимфома; эти приложения обычно связаны с использованием лекарств, таких как Метоксален. Многие фуранокумарины чрезвычайно токсичны для рыб, и некоторые из них попадают в ручьи в Индонезия ловить рыбу.[нужна цитата ]

Использует

Псорален - это мутаген, и используется для этой цели в исследованиях молекулярной биологии. Псорален вставки в ДНК и под воздействием ультрафиолетового (УФА) излучения может образовывать моноаддукты и ковалентные межнитевые сшивки (ICL) с тиминами, предпочтительно на сайтах 5'-TpA в геноме, индуцируя апоптоз. Псорален плюс UVA (PUVA) терапия может использоваться для лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз и некоторые виды рак кожи.[1] К сожалению, само лечение PUVA приводит к более высокому риску рака кожи.[2]

Псорален широко используется в лечении проблем с кожей, таких как: псориаз и, в меньшей степени, экзема и витилиго. Это использует преимущества высокого УФ абсорбция псоралена. Сначала применяется псорален для сенсибилизации кожи, затем применяется свет УФА для устранения проблем с кожей. Псорален также рекомендуется для лечения алопеция.[3] Псоралены также используются при фотоферез, где они смешиваются с экстрагированными лейкоцитами перед применением УФ-излучения.

Несмотря на фотоканцерогенный свойства псоралена,[4][5] он использовался как активатор загара в солнцезащитных кремах до 1996 года.[6] Псоралены используются в ускорителях загара, потому что псорален увеличивает чувствительность кожи к свету. У некоторых пациентов наблюдалась серьезная потеря кожи после принятия солнечных ванн с псораленсодержащими активаторами загара.[7] Пациенты со светлой кожей страдают в четыре раза больше от свойств псораленов, вызывающих меланому, чем пациенты с более темной кожей.[6] Краткосрочные побочные эффекты псораленов включают тошноту, рвоту, эритрему, зуд, ксероз, кожную боль из-за фототоксического повреждения кожного нерва и могут вызывать кожные и генитальные злокачественные новообразования.[8]

Еще одно применение оптимизированных псораленов - инактивация патогенов в продуктах крови. Синтетический аминопсорален, амотосален HCl, был разработан для инактивации инфекционных патогенов (бактерий, вирусов, простейших) в компонентах крови тромбоцитов и плазмы, подготовленных для переливания крови пациентам. Перед клиническим использованием тромбоциты, обработанные амотосаленом, были протестированы и признаны неканцерогенными при использовании установленного p53. нокаутирующая мышь модель.[9] В настоящее время технология широко используется в некоторых европейских центрах крови и недавно была одобрена в США.[10][11][12][13]

Химия

Псорален вставки в двойную спираль ДНК, где она идеально расположена для образования одного или нескольких аддукты с соседними пиримидиновыми основаниями, предпочтительно тимином, при возбуждении ультрафиолетовым фотоном.

Несколько физико-химических методов были использованы для получения констант связывания для взаимодействий псорален-ДНК. Классически две камеры с раствором псоралена и буферной ДНК разделены полупроницаемая мембрана; сродство псоралена к ДНК напрямую связано с концентрацией псоралена в камере ДНК после достижения равновесия. Растворимость в воде важна по двум причинам: фармакокинетика относящиеся к растворимости лекарств в крови и требующие использования органических растворителей (например, ДМСО ). Псоралены также можно активировать при облучении длинноволновым УФ-светом. Пока UVA дальний свет - это клинический стандарт, исследование, которое UVB более эффективен при формировании фотоаддуктов, предполагает, что его использование может привести к более высокой эффективности и сокращению времени лечения.[14]

Фотохимически реактивные центры в псораленах представляют собой алкеноподобные углерод-углеродные двойные связи в фурановом кольце (пятичленное кольцо) и пироновое кольцо (шестичленное кольцо). При соответствующей интеркаляции рядом с пиримидиновым основанием реакция фотоциклоприсоединения с четырьмя центрами может привести к образованию любого из двух моноаддуктов циклобутильного типа. Обычно моноаддукты фурановой стороны образуются в большей пропорции. Моноаддукт фурана может поглощать второй фотон УФА, что приводит ко второму четырехцентровому фотоциклоприсоединению на пироновом конце молекулы и, следовательно, к образованию диаддукта или поперечной сшивки. Моноаддукты пирона не поглощают в диапазоне УФА и, следовательно, не могут образовывать поперечные связи при дальнейшем облучении УФА.[15]

Другой важной особенностью этого класса соединений является их способность генерировать синглетный кислород, хотя этот процесс находится в прямой конкуренции с образованием аддукта и может быть альтернативным путем для диссипации энергии возбужденного состояния.

Исторически исследования псоралена были сосредоточены на взаимодействии с ДНК и РНК (в частности, на образовании ICL). Однако было показано, что псорален блокирует передачу сигналов Рецептор ErbB2 который сверхэкспрессируется при некоторых агрессивных типах рака груди.[16] Синтетическое производное бергаптен 5- (4-феноксибутокси) псорален перспективен как иммунодепрессант, подавляя специфический калиевый канал. Его структура предотвращает интеркаляцию в ДНК, и он очень слабо вырабатывает синглетный кислород, что значительно снижает нежелательную токсичность и мутагенность. in vivo. Это имеет значение для лечения различных аутоиммунных заболеваний (например, рассеянный склероз, диабет 1 типа, и ревматоидный артрит ).[17] Хотя модификация клеточной поверхности и блокирование ионных каналов - два недавно открытых механизма действия, предстоит еще много исследований.

Структура

Большинство фуранокумаринов можно рассматривать как производные псоралена или ангелицин. Псорален и его производные часто называют линейные фуранокумарины, так называемые, так как они обладают линейной химической структурой. Важные линейные фуранокумарины включают ксантотоксин (также называемый метоксален ), бергаптен, император, и нодакенетин.

Структуры ангелицина, ксантотоксина, бергаптена и нодекенетина

Первоначально структура псоралена была выведена путем идентификации продуктов его реакций разложения. Он демонстрирует нормальные реакции лактон кумарина, например, раскрытие кольца щелочь дать кумариновая кислота или же кумаровая кислота производная. Перманганат калия вызывает окисление фуранового кольца, тогда как другие методы окисления производят фуран-2,3-карбоновую кислоту.

Синтез

Псорален сложно синтезировать, потому что умбеллиферон подвергается замена в позиции 8, а не в желаемой позиции 6. Бензофуран реагирует преимущественно в фуран кольцо, а не в бензол звенеть. Однако 7-гидроксипроизводное 2,3-дигидробензофурана (также называемое кумараном) действительно подвергается замещению в желаемом положении 6, что позволяет осуществить следующий синтез кумариновой системы через Реакция Гаттермана-Коха за которым следует Конденсация Перкина с помощью уксусный ангидрид. Затем синтез завершается дегидрирование пятичленного кольца с образованием фуранового кольца.

Синтез псоралена из 6-гидроксикумарана

Биосинтез

Псорален происходит от кумарины в шикимат путь; его биосинтез показан на рисунке ниже. Ароматическое кольцо в 6 активируется в положениях орто по отношению к гидроксильной группе и алкилируется 5, алкилирующий агент. Диметилаллильная группа в 7 затем подвергается циклизации с фенольной группой с образованием 8. Эта трансформация катализируется цитохром Р-450-зависимой монооксигеназой 17 (псорален-5-монооксигеназа) и кофакторами (НАДФН ) и молекулярный кислород.[18]

Биосинтетический путь, в котором образуется псорален, показан на рисунке ниже. Второй П-450 -зависимый монооксигеназа фермент (псораленсинтаза ) затем отщепляет 10 (в форме 11) из 8 с образованием 1. Этот путь не включает никаких гидроксилированных промежуточных продуктов, и предполагается, что расщепление инициируется радикальная реакция.[18]

Синтез псоралена из 6-гидроксикумарана

Источники растений

Фикус карика (инжир), вероятно, является наиболее распространенным источником псораленов. Также они в небольших количествах содержатся в Амми виснага (биснага), Pastinaca sativa (пастернак), Petroselinum crispum (петрушка ), Levisticum officinale (любисток), Foeniculum vulgare (фрукты, например, семена фенхеля), Daucus carota (морковь), Псоралея корилифолистная (бабчи), Apium graveolens (сельдерей), масло бергамота (бергаптен, бергамоттин ).[19]

Ремонт аддуктов псораленовой ДНК

ПУВА лечение производит как Межцепочечные сшивки ДНК (ICL) и моноаддукты. ICL, вводимые псораленом, очень генотоксичный к активно реплицирующимся клеткам. Ковалентная связь препятствует вилка репликации прогрессия. Таким образом, перед возобновлением репликации необходимо отключить ICL. Первоначальные шаги в восстановлении обычно включают разрезы в одной родительской нити по обе стороны от поперечной сшивки.[20] Впоследствии восстановление поражения может происходить с помощью точного или неточного процесса.

Точный процесс восстановления поперечных связей гомологичный рекомбинационный ремонт (HRR). Это предполагает замену поврежденной информации на неповрежденную информацию из другого гомологичная хромосома в той же камере. кишечная палочка клетки с дефицитом HRR более чувствительны к PUVA по сравнению с клетками дикого типа.[21] HRR кажется эффективным. В Кишечная палочкадаже несмотря на то, что одной или двух неотремонтированных поперечных связей достаточно для инактивации клетки, клетка дикого типа может восстанавливать и, следовательно, восстанавливать от 53 до 71 поперечных связей псоралена.[21] В дрожжах Saccharomyces cerevisiae HRR является основным путем точного удаления поперечных сшивок псораленом.[22] В дрожжах дикого типа события рекомбинации, связанные с удалением перекрестных связей посредством HRR, преимущественно не являются перекрестными. преобразование гена События. Псораленовые перекрестные связи в вирусной ДНК, по-видимому, также удаляются в процессе рекомбинационной репарации, как это происходит в инфицированных вирусом SV40 клетках.[23] и в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса.[24]

Один неточный процесс восстановления сшивок псораленов, по-видимому, использует ДНК-полимераза чтобы заполнить образовавшийся промежуток в пряди двумя надрезами. Этот процесс неточен, потому что комплементарная неразрезанная цепь все еще сохраняет часть поперечной сшивки и, таким образом, не может служить адекватной матрицей для точного репарационного синтеза. Неточный ремонтный синтез может вызвать мутация. Моноаддукты псоралена в цепи матричной ДНК также могут вызывать неточный обход репликации (транслезионный синтез ), что может привести к мутации. В фаг Т4 было обнаружено, что увеличение количества мутаций, наблюдаемое после обработки PUVA, отражает синтез трансфузии ДНК-полимеразой дикого типа, вероятно, из-за несовершенной способности к доказательству считывания.

Анализ структур нуклеиновых кислот

Псоралены могут обратимо сшивать двойные спирали нуклеиновых кислот и поэтому широко используются для анализа взаимодействий и структур как ДНК, так и РНК.[25][26]

Рекомендации

  1. ^ Ву К., Кристенсен Л.А., Легерски Р.Дж., Васкес К.М. (июнь 2005 г.). «Ремонт несоответствий участвует в безошибочной обработке межцепочечных сшивок ДНК в клетках человека». EMBO Rep. 6 (6): 551–7. Дои:10.1038 / sj.embor.7400418. ЧВК  1369090. PMID  15891767.
  2. ^ Момтаз К., Фицпатрик ТБ (апрель 1998 г.). «Преимущества и риски длительной фотохимиотерапии PUVA». Дерматол Клин. 16 (2): 227–34. Дои:10.1016 / S0733-8635 (05) 70005-X. PMID  9589196.
  3. ^ «Alopecia Areata: Псорален с ультрафиолетовым светом (ПУВА) - обзор темы». WebMD. Получено 2016-11-10.
  4. ^ М. Дж. Эшвуд-Смит; Г. А. Поултон; М. Баркер; М. Милденбергер E (1980). «5-Метоксипсорален, входящий в состав нескольких препаратов для загара, обладает летальными, мутагенными и кластогенными свойствами». Природа. 285 (5): 407–9. Дои:10.1038 / 285407a0. PMID  6991953. S2CID  4345680.
  5. ^ Зайдела Ф, Бисаньи Э. (1981). «5-Метоксипсорален, меланогенная добавка в средствах для загара, оказывает онкогенное воздействие на мышей, подвергшихся воздействию УФ-излучения 365 нм». Канцерогенез. 2 (2): 121–7. Дои:10.1093 / carcin / 2.2.121. PMID  7273295.
  6. ^ а б Autier P .; Dore J.-F .; Чезарини Ж.-П. (1997). «Следует ли обследовать субъектов, принимавших псораленовые активаторы загара, на меланому?». Анналы онкологии. 8 (5): 435–7. Дои:10.1023 / А: 1008205513771. PMID  9233521.
  7. ^ Неттельблад Х, Валквист С., Крисандер Л., Шёберг Ф. (декабрь 1996 г.). «Псоралены, используемые для косметического загара: необычная причина обширных ожоговых травм». Ожоги. 22 (8): 633–5. Дои:10.1016 / S0305-4179 (96) 00028-9. PMID  8982544.
  8. ^ Шеной, Шрутакирти Д.; Прабху, Смитха; Индийская ассоциация дерматологов, венерологов и лепрологов (ноябрь 2014 г.). «Фотохимиотерапия (ПУВА) при псориазе и витилиго». Индийский журнал дерматологии, венерологии и лепрологии. 80 (6): 497–504. Дои:10.4103/0378-6323.144143. ISSN  0973-3922. PMID  25382505.
  9. ^ Ciaravino V, McCullough T, Dayan AD: Фармакокинетическая и токсикологическая оценка тромбоцитов INTERCEPT (обработанных S-59 и UVA). Human Exp Toxicol 2001; 20: 533–550.
  10. ^ Осселаер; и другие. (2009). «Универсальное внедрение патогенной инактивации компонентов тромбоцитов: влияние на использование компонентов тромбоцитов и эритроцитов». Переливание. 49 (7): 1412–1422. Дои:10.1111 / j.1537-2995.2009.02151.x. PMID  19389022.
  11. ^ Казенаве; и другие. (2010). «Программа активного гемонадзора, характеризующая профиль безопасности 7 483 переливаний компонентов плазмы, приготовленных с применением амотосалена и фотохимической обработки УФА». Переливание. 50 (6): 1210–1219. Дои:10.1111 / j.1537-2995.2009.02579.x. PMID  20113450.
  12. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427111.htm
  13. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427500.htm
  14. ^ Александру Д. Бухимски; Фрэнсис П. Гаспарро (сентябрь 2013 г.). "UVA и UVB-индуцированные фотоаддукты 8-метоксипсоралена и новый метод их обнаружения с помощью времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной десорбционной ионизацией с улучшенной поверхностью (SELDI-TOF MS)". Журнал фотохимии и фотобиологии. 90 (1): 241–246. Дои:10.1111 / php.12171. PMID  24102188.
  15. ^ Гаспарро, редактор, Фрэнсис П. (1988). Гаспарро, Фрэнсис (ред.). Фотобиология ДНК псоралена. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN  978-0-8493-4379-7.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (связь)
  16. ^ Венлэ Ся; Дэвид Гуден; Лейхуа Лю; Сумин Чжао; Эрик Дж. Содерблом; Эрик Дж. Тун; Уэйн Ф. Бейер-младший; Гарольд Уолдер; Нил Л. Спектор (14 февраля 2014 г.). Ченг, Джин (ред.). «Фотоактивированный псорален связывает домен каталитической киназы ErbB2, блокируя передачу сигналов ErbB2 и запуская апоптоз опухолевых клеток». PLOS ONE. 9 (2): e88983. Дои:10.1371 / journal.pone.0088983. ЧВК  3925176. PMID  24551203.
  17. ^ Александр Шмитц; Анантакришнан Шанкаранараянан; Филипп Азам; Кристина Шмидт-Лассен; Дэниел Хомерик; Вольфрам Гензель; Хайке Вульф (ноябрь 2005 г.). «Дизайн PAP-1, селективного низкомолекулярного блокатора Kv1.3, для подавления эффекторных Т-клеток памяти при аутоиммунных заболеваниях». Молекулярная фармакология. 68 (5): 1254–1270. Дои:10.1124 / моль.105.015669. PMID  16099841. S2CID  6931552.
  18. ^ а б Дьюик, П. (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Вайли. стр.164 –5. ISBN  978-0-471-49641-0.
  19. ^ "Фитохимические и этноботанические базы данных доктора Дьюка". Министерство сельского хозяйства США, Служба сельскохозяйственных исследований. Получено 6 октября, 2018.
  20. ^ Коул Р.С., Левитан Д., Синден Р.Р. (1976). «Удаление сшивок между нитями псоралена из ДНК Escherichia coli: механизм и генетический контроль». J. Mol. Биол. 103 (1): 39–59. Дои:10.1016/0022-2836(76)90051-6. PMID  785009.
  21. ^ а б Синден Р. Р., Коул Р. С. (1978). «Восстановление поперечно-сшитой ДНК и выживание Escherichia coli, обработанных псораленом и светом: эффекты мутаций, влияющих на генетическую рекомбинацию и метаболизм ДНК». J. Bacteriol. 136 (2): 538–47. Дои:10.1128 / JB.136.2.538-547.1978. ЧВК  218577. PMID  361714.
  22. ^ Саффран В.А., Ахмед А., Биньяминов О., Гонсалес С., Гупта А., Фахардо М.А., Кишун Д., Нандрам А., Рейес К., Скалерсио К., старший телеканал (2014). «Индукция прямой повторной рекомбинации аддуктами псорален-ДНК в Saccharomyces cerevisiae: дефекты репарации ДНК увеличивают вариабельность числа копий гена». Ремонт ДНК (Amst.). 21: 87–96. Дои:10.1016 / j.dnarep.2014.05.011. PMID  24969513.
  23. ^ Холл JD (1982). «Ремонт индуцированных псораленом сшивок в клетках, многократно инфицированных SV40». Мол. Генерал Жене. 188 (1): 135–8. Дои:10.1007 / bf00333007. PMID  6294477. S2CID  5843939.
  24. ^ Холл Дж. Д., Шерер К. (1981). «Ремонт обработанной псораленом ДНК путем генетической рекомбинации в клетках человека, инфицированных вирусом простого герпеса». Рак Res. 41 (12, Пт 1): 5033–8. PMID  6272987.
  25. ^ Чимино Г. Д., Гампер Н. Б., Айзекс С. Т., Херст Дж. Э. (1985). «Псоралены как фотоактивные зонды структуры и функции нуклеиновых кислот: органическая химия, фотохимия и биохимия». Ежегодный обзор биохимии. 54: 1151–1193. Дои:10.1146 / annurev.bi.54.070185.005443. PMID  2411210.
  26. ^ Лу З., Чжан КК, Ли Б., Флинн Р.А., Смит М.А., Робинсон Дж. Т., Давидович К., Гудинг А. Р., Гудрич К. Дж., Мэттик Дж. С., Мессиров Дж. П., Чех Т. Р., Чанг ХЙ (2016). «Карта дуплекса РНК в живых клетках выявляет структуру транскриптома более высокого порядка». Клетка. 165 (5): 1267–1279. Дои:10.1016 / j.cell.2016.04.028. ЧВК  5029792. PMID  27180905.

дальнейшее чтение

  1. Дин, Ф. (1963). Соединения кислородного кольца природного происхождения. Лондон: Баттервортс.
  2. Индекс Merck (7-е изд.). Рэуэй Нью-Джерси: Мерк. 1960 г.

внешняя ссылка