Эпигенетика аутизма - Epigenetics of autism

Спектр аутизма расстройство (РАС) включает аутизм, Расстройство Аспергера, детское дезинтегративное расстройство и всеобъемлющее расстройство развития, не указанное иначе. Хотя точная причина РАС остается загадкой, похоже, она имеет генетическое происхождение.[1] Большинство данных поддерживает полигенный, эпистатический Модель, означающая, что заболевание вызывается двумя или более генами и что эти гены взаимодействуют сложным образом. Было идентифицировано несколько генов, от двух до пятнадцати, которые потенциально могут способствовать восприимчивости к болезням.[2][3] Однако точное определение причины РАС еще предстоит обнаружить, и, вероятно, не существует единой генетической причины какого-либо конкретного набора расстройств, что заставляет многих исследователей полагать, что эпигенетические механизмы, такие как геномный импринтинг или эпимутация, могут играть роль Главная роль.[4][5]

Эпигенетический механизмы могут способствовать болезни фенотипы. Эпигенетические модификации включают: Метилирование цитозина ДНК и посттрансляционные модификации гистоны. Эти механизмы способствуют регулированию экспрессии генов без изменения последовательности ДНК и могут зависеть от факторов окружающей среды и могут передаваться по наследству от родителей.[1] Синдром Ретта и Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) - это расстройства с одним геном, связанные с РАС, с перекрывающимися симптомами, которые включают недостаточное неврологическое развитие, нарушение речи и общения, трудности в социальных взаимодействиях и стереотипные жесты рук. Нередко у пациента диагностируется как РАС, так и синдром Ретта и / или FXS. Эпигенетические регуляторные механизмы играют центральную роль в патогенезе этих двух заболеваний.[4][6][7] Синдром Ретта вызван мутацией в гене, кодирующем метил-CpG-связывающий белок (MECP2 ), один из ключевых эпигенетических регуляторов экспрессии генов.[8] MeCP2 связывает метилированные остатки цитозина в ДНК и взаимодействует с комплексами, которые ремоделируют хроматин в репрессивные структуры.[9][10] С другой стороны, FXS вызывается мутациями, которые являются как генетическими, так и эпигенетическими. Экспансия CGG-повтора в 5’-нетранслируемой области FMR1 гены приводит к подверженности эпигенетическому молчанию, что приводит к потере экспрессии генов.[7]

Геномный импринтинг также может способствовать развитию РАС. Геномный импринтинг - еще один пример эпигенетической регуляции экспрессии генов. В этом случае эпигенетическая модификация (и) заставляет потомство экспрессировать материнскую копию гена или отцовскую копию гена, но не то и другое вместе. Импринтированный ген заглушается посредством эпигенетических механизмов. Гены-кандидаты и аллели предрасположенности к аутизму идентифицируются с использованием комбинации методов, включая полногеномный и целенаправленный анализ совместного использования аллелей в родственных парах, с использованием ассоциативных исследований и тестирования на нарушение равновесия передачи (TDT) функциональных и / или позиционных генов-кандидатов и обследование новых и повторяющихся цитогенетических аберраций. Результаты многочисленных исследований выявили несколько участков генома, которые, как известно, подвержены импринтингу, генам-кандидатам и взаимодействиям ген-среда. В частности, хромосомы 15q и 7q, по-видимому, являются эпигенетическими горячими точками, способствующими РАС. Кроме того, гены на Х-хромосоме могут играть важную роль, как при синдроме Ретта.[1]

Хромосома 15

У человека хромосома 15q11-13 является местонахождением ряда мутаций, которые были связаны с расстройствами аутистического спектра (РАС).

15q11-13 дупликация

Дубликаты 15q11-13 связаны примерно с 5% пациентов с РАС[1] и около 1% пациентов с диагнозом классический аутизм.[11]15q11-13 у людей содержит кластер генетически импринтированные гены важно для нормального развитие нервной системы. (Таблица 1) Как и другие генетически импринтированные гены, родитель происхождения определяет фенотипы связаны с дупликациями 15q11-13.[12] «Эффекты родительского происхождения» вызывают экспрессию генов только в одной из двух копий аллели которые люди получают от своих родителей. (Например, MKRN3 показывает эффект родителя происхождения и отпечатывается по отцовской линии. Это означает, что будет экспрессироваться только аллель MKRN3, полученный от отцовской стороны.) Гены, дефицитные по отцовским или материнским аллелям 15q11-13, приводят к Прадер-Вилли или же Синдромы Ангельмана соответственно, а дупликации в материнской копии приводят к особому состоянию, которое часто включает аутизм. Сверхэкспрессия материнских импринтированных генов вызывает аутизм, что фокусирует внимание на материнских генах на 15q11-13, хотя все же возможно, что изменения в экспрессии как импринтированных, так и двусторонний экспрессированные гены способствуют этим расстройствам.[13]Обычно дуплицированная область хромосомы 15 также включает в себя импринтированные отцовские гены, которые можно рассматривать как кандидатов на РАС. (См. Таблицу 1)

Таблица 1

ГенОтпечатаны?Отпечатанная родительская копия (Pat / Mat)Функциональная значимость для аутизма или расстройств аутистического спектра
MKRN3даПэтНаходится внутри интрона-экзона ZNF127AS который записан с антисмысловая нить. Кодирование для ЗВЕНЕТЬ Цинковый палец белок.
ZNF127ASдаПэтАнтисмысловой транскрипт гена MKRN3
MAGEL2даПэтВыражается в головном мозге (особенно в гипоталамус ). Важен при синдроме Прадера-Вилли.
NDNдаПэтКоды для подавителя нервного роста, который способствует нейрит нарост и ГАМКергический нейрональная дифференциация. Важен при синдроме Прадера-Вилли.
SNRPN -SNURFдаПэтКодирует маленький ядрышковый РНК-связывающий белок N, а также группа мяРНК.
UBE3AдаМатКодирует E6-AP убиквитин протеин-лигаза. Ген-кандидат в синдром Ангельмана. Нарушение регуляции связано с РАС. Связь с этим геном была обнаружена при РАС, но не было выявлено мутаций в небольшой группе субъектов.
ATP10AдаМатПроизводит аминофосфолипид транслоказа. Выражено в гиппокамп и обонятельная луковица. Был связан с РАС.
ГАБРА5Противоречивые данные-Кодирует альфа-5-субъединицу Рецептор ГАМКА. GABRA5-содержащие рецепторы опосредуют тоническое ингибирование в нейронах гиппокампа. Нокаут этого гена увеличивает обучаемость и память у мышей.
GABRB3Нет[5]-Кодирует бета-3-субъединицу рецептора GABAA. Некоторые противоречивые результаты о его связи с РАС. Показала нарушение регуляции в Rett, Аутизм и расстройства Ангельмана.[11]
GABRG3Противоречивые данные-Коды для гамма-3-субъединицы рецептора ГАМК. Противоречивые результаты по его ассоциации с РАС, но в основном отрицательные. Отсутствие значительного изменения фенотипа при нокаутах.

Таблица 1 - Изменено из Schanen (2006)

Гены 15q11-13 можно разделить на три основные категории:

  • ГАМКА рецепторные гены:

Члены семейства рецепторов ГАМК, особенно GABRB3, являются привлекательными генами-кандидатами для аутизма из-за их функции в нервной системе. Gabrb3 нулевые мыши демонстрируют поведение, соответствующее аутизму[9] и многочисленные генетические исследования обнаружили существенные доказательства ассоциации.[10] Кроме того, сообщалось о значительном снижении количества GABRB3 в головном мозге пациентов с AS, AUT и RTT.[2] Другие рецепторы GABA, расположенные на разных хромосомах, также были связаны с аутизмом (например, GABRA4 и GABRB1 на хромосоме 4p).[14]

  • Гены с материнским отпечатком:

В 15q11-13 есть два материнских импринтированных гена, UBE3A и ATP10A (Таблица 1), и оба лежат в направлении центромерный конец. Оба эти гена являются важными кандидатами на РАС. Значительное снижение численности UBE3A наблюдалось в вскрытие образцы головного мозга пациентов с АВ, АС и ЛТ.[11] У пациентов с аутизмом также обнаружены отклонения в метилировании UBE3A. Остров CpG.[5]

  • Отцовские гены:

Большинство генов в 15q11-13 экспрессируются отцовски. Анализ экспрессии генов, экспрессируемых отцовскими импринтированными генами, показал, что в некоторых случаях превышение материнской дозы 15q11-13 может вызывать аномальную экспрессию генов, экспрессируемых отцом (даже если отцовский 15q11-13 является нормальным).[15]

  • Регуляция экспрессии гена в 15q11-13:

Регуляция экспрессии генов в 15q11-13 довольно сложна и включает множество механизмов, таких как Метилирование ДНК, без кодирования и антисмысловая РНК.[16]

Импринтированные гены 15q11-13 находятся под контролем общей регуляторной последовательности, область контроля импринтинга (ICR). ICR представляет собой дифференциально метилированный островок CpG на 5'-конце SNRPN. Он сильно метилирован по молчащему материнскому аллелю и неметилирован по активному отцовскому аллелю.[15]

MeCP2, который является геном-кандидатом в Синдром Ретта, как было показано, влияет на регуляцию экспрессии в 15q11-13. Измененная (пониженная) экспрессия UBE3A и GABRB3 наблюдается у мышей с дефицитом MeCP2 и пациентов с РАС. Этот эффект, по-видимому, происходит без прямого связывания MeCP2 с промоторами UBE3A и GABRB3. (Механизм неизвестен)[2] Тем не мение, иммунопреципитация хроматина и бисульфитное секвенирование продемонстрировали, что MeCP2 связывается с метилированными сайтами CpG внутри GABRB3 и промоутер SNRPN / SNURF.[11]

Более того, гомологичный Было показано, что спаривание 15q11-13 в нейронах, которое нарушается у пациентов с RTT и аутизмом, зависит от MeCP2.[17] В совокупности эти данные предполагают роль MeCP2 в регуляции импринтированных и двуаллельных генов в 15q11-13. Однако очевидно, что это не играет роли в поддержании импринтинга.[11]

Хромосома 7

Подход к сканированию всего генома выявил возможную связь РАС и аутизма с многочисленными хромосомами. Эти исследования сцепления первоначально затрагивали длинное плечо хромосомы 7, а анализ последовательностей специально нацеливал два локуса восприимчивости в области 7q21.3 и 7q32.2.[1] Моделирование сцепления «родитель-источник» идентифицировало кластер импринтированных генов 7q21.3, который включает два отцовских экспрессируемых гена, два материнских экспрессируемых гена и один предварительно определенный материнский экспрессируемый ген, как обобщено в таблице ниже. (Таблица 2)

Таблица 2: Экспрессия отцовского / материнского гена импринтированной области на хромосоме 7q21.3

ГенОтпечатанная родительская копия (Pat / Mat)Функциональная значимость для аутизма или расстройств аутистического спектра
SGCEПэтОтцовские мутации связаны с синдромом миоклонической дистонии, который связан с обсессивно-компульсивным расстройством и паническими атаками. Мишень связывания MECP2 (мышь).
ПЭГ10ПэтПерекрывающиеся рамки чтения дают два белка, которые могут ингибировать передачу сигналов от трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) рецептор типа I и активин рецептор-подобная киназа I (AlkI). Этой расшифровки в мозгу много. Мишень связывания MECP2 (мышь).
PPP1R9AМатКомплекс протеинфосфатазы, который связывается с Neurabin в дендритное развитие и созревание. Комплексное разрушение изменяет поверхностное выражение рецепторы глутамата в гиппокамп нейроны. Кандидат в ген РАС.
DLX5МатКодирует фактор транскрипции DLX5, который действует как критический медиатор в передний мозг для дифференциации ГАМКергический нейроны. Действует в тандеме с соседними DLX6 ген, который регулируется посредством Rett-ассоциированного гена, MECP2. Кандидат в ген РАС.
CALCRМат (предварительные данные)Рецептор, связанный с G-белком за кальцитонин, участвует в метаболизм кальция

Таблица 2 - Изменено из Schanen (2006)

DLX5 и DLX2 непосредственно регулировать выражение декарбоксилаза глутаминовой кислоты, фермент, который производит нейротрансмиттер ГАМК. Убедительные доказательства предрасположенности к аутизму из-за новая последовательность Однако варианты этих генов еще предстоит четко идентифицировать. На сегодняшний день эти локусы не могут быть однозначно связаны с аутизмом, хотя их связь с Mecp2 посредством регуляции предполагает, что эпигенетические эффекты следует пересмотреть.[1]

Вторая область на хромосоме 7q32.2 охватывает другой импринтированный домен с одним геном, экспрессируемым материнским геном, и четырьмя генами, экспрессируемыми отцом. (Таблица 3)

Таблица 3 - Кластер импринтированных генов на хромосоме 7q32.2

ГенОтпечатанная родительская копия (Pat / Mat)Функциональная значимость для аутизма или расстройств аутистического спектра
CPA4МатТранскрипт активирован ингибиторы гистондеацетилазы. Не очевидный кандидат в ген аутизма.
MESTПэтНарушение регуляции экспрессии изменяет рост клеток, и самки гомозиготных мышей с нокаутом имеют отпечаток материнского поведения.
МЕСТИТ1ПэтАнтисмысловой интронный транскрипт экспрессируется в яичках.
COPG2ПэтБыло показано, что субъединица γ2 напрямую связана с дофаминовыми рецепторами.
COPG2IT1ПэтИнтронный транскрипт COPG2

Таблица 3 - Изменено из Schanen (2006)

Х-хромосома

Есть определенная гендерная предвзятость в раздаче ASD. Среди популяции РАС мужчин примерно в четыре раза больше. Даже когда пациенты с мутациями в Х-сцепленные гены (MECP2 и FMR1 ) исключены, гендерная предвзятость сохраняется. Однако, если смотреть только на пациентов с наиболее серьезными когнитивными нарушениями, гендерная предвзятость не столь велика. Хотя наиболее очевидный вывод состоит в том, что основной эффект Х-сцепленного гена участвует в развитии РАС, этот механизм оказывается гораздо более сложным и, возможно, эпигенетическим по происхождению.[1]

По результатам исследования самок с Синдром Тернера была предложена гипотеза, включающая эпигенетические механизмы, чтобы помочь описать гендерную предвзятость РАС. Пациенты с синдромом Тернера имеют только одну Х-хромосому, которая может иметь материнское или отцовское происхождение. Когда 80 самок с моносомия X были протестированы для измерения социального познания, пациенты с отцовской X-хромосомой показали лучшие результаты, чем пациенты с X-хромосомой от матери. У мужчин есть только одна Х-хромосома, полученная от матери. Если ген в отцовской Х-хромосоме дает улучшенные социальные навыки, у мужчин этот ген отсутствует. Это могло бы объяснить, почему у мужчин чаще диагностируют РАС.[18]

В предложенной модели ген-кандидат замалчивается на материнской копии Х-хромосомы. Таким образом, мужчины не экспрессируют этот ген и более восприимчивы к последующим нарушениям социальных и коммуникативных навыков. С другой стороны, женщины более устойчивы к РАС.[19][20][21][22] Недавно был обнаружен кластер импринтированных генов на X-хромосоме мыши; отцовский аллель был выражен, в то время как женская копия была отпечатана и заглушена.[23][24] Дальнейшие исследования нацелены на выяснение того, вносят ли эти гены непосредственный вклад в поведение и импринтируются ли гены-аналоги у людей.[1]

Связь с синдромом Ретта

Эпигенетические изменения состояний метилирования генов, таких как MECP2 и EGR2 было показано, что они играют роль в аутизме и расстройствах аутистического спектра. Было показано, что аномалии MECP2 приводят к широкому диапазону фенотипической изменчивости и молекулярных сложностей.[25] Эти различия привели к исследованию клинической и молекулярной конвергенции между Синдром Ретта и аутизм.[25]

Спать и языковые нарушения судороги и определение времени развития характерны как для аутизма, так и для синдрома Ретта (RTT). Из-за этих фенотипических сходств были проведены исследования конкретных генетических сходств между этими двумя распространенными нарушениями развития. MECP2 был идентифицирован как преобладающий ген, участвующий в RTT. Также было показано, что регуляция экспрессии гена MECP2 участвует в аутизме.[26] Образцы мозга с синдромом Ретта и образцы мозга аутизма показывают незрелость дендритные колючки и уменьшение размера клетки-тела из-за ошибок в парном регулировании между MECP2 и EGR2.[27] Однако из-за того, что при аутизме много генов, ген MECP2 был идентифицирован только как фактор уязвимости при аутизме.[28] Самая современная модель, иллюстрирующая MECP2, известна как модель активатора транскрипции.

Другая потенциальная молекулярная конвергенция связана с ген реакции раннего роста-2 (EGR2).[25] EGR2 - единственный ген в семействе EGR, который ограничен центральной нервной системой и участвует в мозговое развитие и синаптическая пластичность.[25] Было показано, что экспрессия EGR2 снижается в коре головного мозга людей с аутизмом и RTT.[29] Также было показано, что экспрессия MECP2 снижается у людей с RTT и аутизмом. Было показано, что MECP2 и EGR2 регулируют друг друга во время созревание нейронов.[29] Была предложена роль нарушения регуляции зависимого от активности пути EGR2 / MECP2 при RTT и аутизме.[29] Дальнейшие молекулярные связи изучаются; однако исследование MECP2 и EGR2 предоставило общую связь между RTT, аутизмом и сходством фенотипического выражения.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час Шанен Н. К. (2006). «Эпигенетика расстройств аутистического спектра». Молекулярная генетика человека. 15: R138 – R150. Дои:10.1093 / hmg / ddl213. PMID  16987877.
  2. ^ а б c Соленья, А .; Bolton, P .; Macdonald, H .; Bailey, A .; Le Couteur, A .; Сим, Ч. И М. Раттер (1995). «Латентный анализ рисков рецидива сложных фенотипов с ошибкой отбора и измерения: исследование близнецов и семейной истории аутизма». Американский журнал генетики человека. 57 (3): 717–726. ЧВК  1801262. PMID  7668301.
  3. ^ Risch N; Spiker D; Lotspeich L; и другие. (Август 1999 г.). «Геномный скрининг аутизма: доказательства мультилокусной этиологии». Американский журнал генетики человека. 65 (2): 493–507. Дои:10.1086/302497. ЧВК  1377948. PMID  10417292.
  4. ^ а б Samaco, R.C .; Хогарт, А. и ЛаСалль, Дж. М. (2005). «Эпигенетическое совпадение при расстройствах нервного развития аутистического спектра: дефицит MECP2 вызывает снижение экспрессии UBE3A и GABRB3». Молекулярная генетика человека. 14 (4): 483–492. Дои:10.1093 / hmg / ddi045. ЧВК  1224722. PMID  15615769.
  5. ^ а б c Цзян YH; Sahoo T; Михаэлис RC; Беркович Д; Bressler J; Кашорк CD; Лю Q; Shaffer LG; Schroer RJ; Stockton DW; Spielman RS; Стивенсон RE; Боде А.Л. (2004). «Смешанная эпигенетическая / генетическая модель олигогенного наследования аутизма с ограниченной ролью UBE3A». Американский журнал медицинской генетики. 131 (1): 1–10. Дои:10.1002 / ajmg.a.30297. PMID  15389703. S2CID  9570482.
  6. ^ Лопес-Рангель, Э. и Льюис, М.Э. (2006). «Дальнейшие доказательства пигенетического влияния MECP2 на синдромы Ретта, аутизма и Ангельмана». Клиническая генетика. 69: 23–25. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2006.00543c.x. S2CID  85160435.
  7. ^ а б Hagerman, R.J .; Оно, М.Ю. И Хагерман, П.Дж. (2005). «Последние достижения в области хрупкого X: модель аутизма и нейродегенерации». Современное мнение о психиатрии. 18 (5): 490–496. Дои:10.1097 / 01.yco.0000179485.39520.b0. PMID  16639106. S2CID  33650811.
  8. ^ Amir, R.E .; Van den Veyver, I.B .; Ван, М .; Tran, C.Q .; Francke, U. & Zoghbi, H.Y. (Октябрь 1999 г.). «Синдром Ретта вызван мутациями в X-сцепленном MECP2, кодирующем метил-CpG-связывающий белок 2». Природа Генетика. 23 (2): 185–188. Дои:10.1038/13810. PMID  10508514. S2CID  3350350.
  9. ^ а б Клозе, Р.Дж. И Берд, А.П. (2006). «Метилирование геномной ДНК: метка и ее медиаторы». Тенденции в биохимических науках. 31 (2): 89–97. Дои:10.1016 / j.tibs.2005.12.008. PMID  16403636.
  10. ^ а б Kriaucionis, S. и Bird, A. (2003). «Метилирование ДНК и синдром Ретта». Молекулярная генетика человека. 12 (2): R221 – R227. Дои:10.1093 / hmg / ddg286. PMID  12928486.
  11. ^ а б c d е Samaco, R.C .; Хогарт, А. и ЛаСалль, Дж. М. (2005). «Эпигенетическое совпадение при расстройствах нервного развития аутистического спектра: дефицит MECP2 вызывает снижение экспрессии UBE3A и GABRB3». Молекулярная генетика человека. 14 (4): 483–492. Дои:10.1093 / hmg / ddi045. ЧВК  1224722. PMID  15615769.
  12. ^ Cook, E.H., Jr .; Lindgren, V .; Leventhal, B.L .; Courchesne, R .; Lincoln, A .; Шульман, Ц .; Лорд, К. и Курчесн, Э. (1997). «Аутизм или атипичный аутизм по материнской, но не отцовской проксимальной дупликации 15q». Американский журнал генетики человека. 60 (4): 928–934. ЧВК  1712464. PMID  9106540.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  13. ^ Хогарт, А. (2009). «Мозг с синдромом дупликации хромосомы 15q11-13 обнаруживает эпигенетические изменения в экспрессии генов, не предсказанные по количеству копий». Журнал медицинской генетики. 46 (2): 86–93. Дои:10.1136 / jmg.2008.061580. ЧВК  2634820. PMID  18835857.
  14. ^ Ma, D.Q .; Whitehead, P.L .; Menold, M.M .; Martin, E.R .; Ashley-Koch, A.E .; Mei, H .; Ричи, доктор медицины; Delong, G.R .; Abramson, R.K .; Wright, H.H .; и другие. (2005). «Выявление значительной ассоциации и взаимодействия генов субъединиц рецептора ГАМК при аутизме». Американский журнал генетики человека. 77 (3): 377–388. Дои:10.1086/433195. ЧВК  1226204. PMID  16080114.
  15. ^ а б Hogart, A .; и другие. (Февраль 2009 г.). «Мозг с синдромом дупликации хромосомы 15q11-13 обнаруживает эпигенетические изменения в экспрессии генов, не предсказанные по количеству копий». Журнал медицинской генетики. 46 (2): 86–93. Дои:10.1136 / jmg.2008.061580. ЧВК  2634820. PMID  18835857.
  16. ^ Николлс, Р.Д. и Неппер, Дж. Л. (2001). «Организация генома, функция и импринтинг в синдромах Прадера-Вилли и Ангелмана». Анну. Преподобный Геном. Гм. Genet. 2: 153–175. Дои:10.1146 / annurev.genom.2.1.153. PMID  11701647.
  17. ^ Hogart, A .; и другие. (2007). «Гены рецепторов 15q11-13 gabaa обычно двуаллельно экспрессируются в мозге, но подвержены эпигенетической дисрегуляции при расстройствах аутистического спектра». Молекулярная генетика человека. 16 (6): 691–703. Дои:10.1093 / hmg / ddm014. ЧВК  1934608. PMID  17339270.
  18. ^ Skuse, D.H .; James, R.S .; Bishop, D.V .; Коппин, В .; Dalton, P .; Aamodt-Leeper, G .; Bacarese-Hamilton, M .; Creswell, C .; МакГерк Р. и Джейкобс П.А. (1997). «Доказательства синдрома Тернера импринтированного X-сцепленного локуса, влияющего на когнитивные функции». Природа. 387 (6634): 705–708. Bibcode:1997Натура.387..705S. Дои:10.1038/42706. PMID  9192895. S2CID  4279874.
  19. ^ Скусе, Д. Х. (2000). «Импринтинг, Х-хромосома и мужской мозг: объяснение половых различий в предрасположенности к аутизму». Педиатрические исследования. 47 (1): 9–16. Дои:10.1203/00006450-200001000-00006. PMID  10625077.
  20. ^ El Abd, S .; Patton, M.A .; Turk, J .; Хои, Х. и Хаулин, П. (1999). «Социальные, коммуникативные и поведенческие дефициты, связанные с синдромом Ринг-Х Тернера». Американский журнал медицинской генетики. 88 (5): 510–516. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19991015) 88: 5 <510 :: AID-AJMG14> 3.0.CO; 2-Z. PMID  10490708.
  21. ^ Telvi, L .; Леббар, А .; Del Pino, O .; Барбет Дж. П. и Чоссейн Дж. Л. (1999). «Мозаицизм 45, X / 46, XY: отчет о 27 случаях». Педиатрия. 104 (2, Пет 1): 304–308. Дои:10.1542 / педы.104.2.304. PMID  10429013. S2CID  24428373.
  22. ^ Donnelly, S.L .; Wolpert, C.M .; Menold, M.M .; Басс, М.П .; Gilbert, J.R .; Cuccaro, M.L .; Делонг, Г. И Перичак-Вэнс, М.А. (2000). «Женщина с аутичным расстройством и моносомией X (синдром Тернера): родительский эффект Х-хромосомы». Американский журнал медицинской генетики. 96 (3): 312–316. Дои:10.1002 / 1096-8628 (20000612) 96: 3 <312 :: AID-AJMG16> 3.0.CO; 2-8. PMID  10898907.
  23. ^ Уильям Дэвис; Энтони Айлз; Рэйчел Смит; Делиция Карунадаса; Дорин Буррманн; Тревор Хамби; Обах Оджарикре; Кэрол Биггин; Дэвид Скуз; Пол Бургойн и Лоуренс Уилкинсон (2005). «Xlr3b - новый импринтированный кандидат для X-сцепленных эффектов родительского происхождения на когнитивные функции у мышей». Природа Генетика. 37 (6): 625–629. Дои:10,1038 / ng1577. PMID  15908950. S2CID  30560392.
  24. ^ Рафски, А. И О’Нил, М. Дж. (2005). «Идентификация кластера X-связанных импринтированных генов у мышей». Nat. Genet. 37 (6): 620–624. Дои:10,1038 / ng1567. PMID  15908953. S2CID  22141422.
  25. ^ а б c d Перси, Алан К. (1 августа 2011 г.). «Синдром Ретта: изучение связи с аутизмом». Архив неврологии. 68 (8): 985–9. Дои:10.1001 / archneurol.2011.149. ЧВК  3674963. PMID  21825235.
  26. ^ Samaco RC; Нагараджан Р.П .; Брауншвейг D; LaSalle JM (2004). «Множественные пути регулируют экспрессию MeCP2 при нормальном развитии мозга и обнаруживают дефекты при расстройствах аутистического спектра». Молекулярная генетика человека. 13 (6): 629–639. Дои:10.1093 / hmg / ddh063. PMID  14734626.
  27. ^ Армстронг Д; Dunn JK; Antalffy B; Триведи Р. (1995). «Избирательные дендритные изменения коры при синдроме Ретта». J Neuropathol Exp Neurol. 54 (2): 195–201. Дои:10.1097/00005072-199503000-00006. PMID  7876888. S2CID  19510477.
  28. ^ Шахбазян, доктор медицинских наук; Зогби, Х. (2002). «Синдром Ретта и MeCP2: связь эпигенетики и нейрональной функции». Американский журнал генетики человека. 71 (6): 1259–1272. Дои:10.1086/345360. ЧВК  378559. PMID  12442230.
  29. ^ а б c Swanberg SE; Нагараджан Р.П .; Peddada S; Yasui DH; LaSalle JM (2009). «Взаимная совместная регуляция EGR2 и MECP2 нарушается при синдроме Ретта и аутизме». Молекулярная генетика человека. 18 (3): 525–534. Дои:10.1093 / hmg / ddn380. ЧВК  2638799. PMID  19000991.

дальнейшее чтение