Гэри Рувкун - Gary Ruvkun

Гэри Брюс Рувкун (родился 26 марта 1952 г., Беркли, Калифорния )[1] является Американец молекулярный биолог в Массачусетская больница общего профиля и профессор генетика в Гарвардская медицинская школа в Бостон.[2] Рувкун открыл механизм, с помощью которого лин-4, первый микроРНК (miRNA) открыта Виктор Амброс, регулирует трансляцию целевых матричных РНК посредством несовершенного спаривания оснований к этим мишеням и обнаружил вторую miRNA, let-7, и что он сохраняется в филогении животных, в том числе у человека. Эти открытия miRNA открыли новый мир регуляции РНК в беспрецедентно малых масштабах и механизм этой регуляции. Рувкун также открыл многие особенности инсулиноподобной передачи сигналов в регуляции старения и метаболизма. Он был избран членом Американское философское общество в 2019 году.

Образование

Рувкун получил степень бакалавра в 1973 г. Калифорнийский университет в Беркли. Его докторская работа была выполнена в Гарвардский университет в лаборатории Фредерик М. Осубель, где он исследовал бактериальные азотфиксация гены. Рувкун закончил докторантуру в Роберт Хорвиц на Массачусетский Институт Технологий (MIT) и Уолтер Гилберт Гарварда.[3]

Исследование

мРНК лин-4

Исследования Рувкуна показали, что миРНК лин-4, регуляторная РНК из 22 нуклеотидов, открытая в 1992 г. Виктор Амброс 'lab, регулирует свою целевую мРНК лин-14 путем формирования несовершенных дуплексов РНК для подавления трансляции. Первое свидетельство того, что ключевой регулирующий элемент лин-14 ген, признанный лин-4 генный продукт был в лин-14 3 ’непереведенный регион был получен в результате анализа лин-14 мутации с усилением функции, которые показали, что они представляют собой делеции консервативных элементов в лин-14 3 ’непереведенный регион. Удаление этих элементов снимает нормальное подавление продукции белка LIN-14, специфичное для поздних стадий, и лин-4 необходимо для этого подавления нормальным лин-14 3 'непереведенный регион.[4][5] Ключевым прорывом стало то, что лаборатория Амброса обнаружила, что лин-4 кодирует очень маленький продукт РНК, определяющий миРНК из 22 нуклеотидов. Когда Амброс и Рувкун сравнили последовательность лин-4 миРНК и лин-14 3 ’непереведенной области, они обнаружили, что лин-4 Пары оснований РНК с консервативными выступами и петлями в 3’-нетранслируемую область лин-14 мРНК-мишени, и что лин-14 усиление функциональных мутаций удалить эти лин-4 дополнительные сайты, чтобы облегчить нормальное подавление перевода лин-4. Кроме того, они показали, что лин-14 3 'непереведенный регион может дать это лин-4-зависимая репрессия трансляции неродственных мРНК путем создания химерных мРНК, которые были лин-4-отзывчивый. В 1993 году Рувкун сообщил в журнале Ячейка (журнал) по регулированию лин-14 к лин-4.[6] В том же номере журнала Клетка, Виктор Амброс описал нормативный продукт лин-4 как малая РНК[7] Эти документы раскрыли новый мир регуляции РНК в беспрецедентно малых масштабах и механизм этой регуляции.[8][9] В совокупности это исследование признано первым описанием микроРНК и механизм, с помощью которого частично спаренные по основанию дуплексы miRNA :: mRNA ингибируют трансляцию.[10]

микроРНК, let-7

В 2000 г. лаборатория Рувкуна сообщила об идентификации второго C. elegans микроРНК, let-7, которая, как и первая микроРНК, регулирует трансляцию целевого гена, в данном случае лин-41посредством несовершенного спаривания оснований с 3’-нетранслируемой областью этой мРНК.[11][12] Это свидетельствовало о том, что регуляция miRNA посредством комплементарности 3 ’UTR может быть общей чертой и что, вероятно, будет больше микроРНК. Общность регуляции микроРНК для других животных была установлена ​​лабораторией Ruvkun позже в 2000 году, когда они сообщили, что последовательность и регуляция let-7 микроРНК сохраняется в филогенезе животных, в том числе у человека.[13] В настоящее время обнаружены тысячи miRNA, что указывает на мир регуляции генов в этом режиме размера.

миРНК и миРНК

Когда миРНК того же размера 21-22 нуклеотидов, что и лин-4 и let-7 были открыты в 1999 году Гамильтоном и Баулкомбом у растений,[14] поля РНКи и миРНК внезапно сошлись. Казалось вероятным, что miRNAs и siRNA сходного размера будут использовать сходные механизмы. Совместными усилиями лаборатории Мелло и Рувкуна показали, что первые известные компоненты РНК-интерференции и их паралоги, белки Dicer и PIWI, используются как миРНК, так и миРНК.[15] Лаборатория Рувкуна в 2003 году идентифицировала гораздо больше miRNA,[16][17] идентифицировали miRNA из нейронов млекопитающих,[18] а в 2007 году открыли много новых белков-кофакторов для функции miRNA.[19][20][21]

Метаболизм и долголетие C. elegans

Лаборатория Рувкуна также обнаружила, что инсулиноподобный сигнальный путь контролирует метаболизм и продолжительность жизни C. elegans. Класс [22] Джонсон [23] и Кеньон [24] показали, что программа остановки развития, опосредованная мутациями в возраст-1 и daf-2 увеличивают продолжительность жизни C. elegans. Лаборатория Рувкуна установила, что эти гены составляют инсулиноподобный рецептор и нижележащую фосфатидилинозитолкиназу, которые связаны с daf-16 продукт гена, высококонсервативный фактор транскрипции Forkhead. Гомологи этих генов теперь участвуют в регуляции старения человека.[25] Эти данные также важны для диабета, поскольку ортологи млекопитающих daf-16 (называемые факторами транскрипции FOXO) также регулируются инсулином. Лаборатория Рувкуна использовала библиотеки полногеномных РНКи, чтобы открыть полный набор генов, регулирующих старение и метаболизм. Многие из этих генов широко консервативны в филогении животных и, вероятно, обнаруживают нейроэндокринную систему, которая оценивает и регулирует запасы энергии и назначает метаболические пути на основе этого статуса. Недавно лаборатория Ruvkun обнаружила глубокую связь между долгожительством и путями малых РНК, с производством специфичных для зародышевой линии факторов малых РНК, индуцированных в соматических клетках долгоживущих мутантных животных.

Поиск расходящихся микробов

Лаборатория Рувкуна в сотрудничестве с Мария Зубер в Массачусетский технологический институт Майкл Финни, Джордж Черч, Стив Квейк и Уолтер Гилберт также разрабатывают протоколы и инструменты, которые используют праймеры для ПЦР, соответствующие элементам универсальной последовательности гена 16S РНК, для поиска расходящихся микробов. Одна из долгосрочных целей этого проекта - отправить роботизированный термоциклер с этими праймерами на Марс в поисках микробной жизни, которая унаследована от жизни на Земле. Ближе к дому эти протоколы могут выявить микробы, которые могут вызывать заболевания, которые, как не подозревают, вызваны патогенами и микробами из экстремальных условий окружающей среды.

Врожденный иммунный надзор

В 2012 году Рувкун внес оригинальный вклад в область иммунологии, опубликовав специальную статью в журнале. Клетка описывает элегантный механизм наблюдения за врожденным иммунитетом у животных, который основан на мониторинге основных клеточных функций хозяина, которые часто саботируются микробными токсинами в ходе инфекции.[26]

Поиск внеземной жизни

В 2019 году Рувкун вместе с Крисом Карром, Майком Финни и Мария Зубер,[27] работает, чтобы иметь НАСА Отправить Секвенатор ДНК к Марс к ищи там жизнь в надежде, что свидетельство будет обнаружено, что жизнь не возникло изначально на Земле, но в другом месте вселенной.[28]

Опубликованные статьи и признание

По состоянию на 2018 год Рувкун опубликовал около 150 научных статей. Рувкун получил множество наград за вклад в медицину, за вклад в области старения.[29] и к открытию микроРНК.[30] Он получил Премия Ласкера для фундаментальных медицинских исследований,[31] то Международная премия Фонда Гэрднера и медаль Бенджамина Франклина в области наук о жизни.[32] Рувкун был избран членом Национальная Академия Наук в 2008.

Награды

Рекомендации

  1. ^ Кто есть кто в Америке 66-е издание. Том 2: M – Z. Marquis Who's Who, Berkeley Heights 2011, стр. 3862
  2. ^ Наир, П. (2011). "Профиль Гэри Рувкуна". Труды Национальной академии наук. 108 (37): 15043–5. Bibcode:2011PNAS..10815043N. Дои:10.1073 / pnas.1111960108. ЧВК  3174634. PMID  21844349.
  3. ^ Страница факультета Гарвардской медицинской школы
  4. ^ Arasu, P .; Wightman, B .; Рувкун, Г. (1991). «Временная регуляция lin-14 за счет антагонистического действия двух других гетерохронных генов, lin-4 и lin-28». Гены и развитие. 5 (10): 1825–1833. Дои:10.1101 / gad.5.10.1825. PMID  1916265.
  5. ^ Wightman, B .; Bürglin, T. R .; Gatto, J .; Arasu, P .; Рувкун, Г. (1991). «Отрицательные регуляторные последовательности в 3'-нетранслируемой области lin-14 необходимы для создания временного переключателя во время развития Caenorhabditis elegans». Гены и развитие. 5 (10): 1813–1824. Дои:10.1101 / gad.5.10.1813. PMID  1916264.
  6. ^ Wightman, B .; Ха, я .; Рувкун, Г. (1993). «Посттранскрипционная регуляция гетерохронного гена lin-14 с помощью lin-4 опосредует формирование временного паттерна у C. Elegans». Клетка. 75 (5): 855–862. Дои:10.1016/0092-8674(93)90530-4. PMID  8252622.
  7. ^ Lee, R.C .; Feinbaum, R.L .; Амброс, В. (1993). «Гетерохронный ген lin-4 C. Elegans кодирует малые РНК с антисмысловой комплементарностью lin-14». Клетка. 75 (5): 843–854. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90529-У. PMID  8252621.
  8. ^ Рувкун, Г; Вайтман, B; Bürglin, T; Арасу, П. (1991). «Доминирующие мутации увеличения функции, которые приводят к неправильной регуляции гетерохронного гена lin-14 C. Elegans, и к эволюционным последствиям доминантных мутаций в генах формирования паттерна». Разработка. Добавка. 1: 47–54. PMID  1742500.
  9. ^ Рувкун, Г .; Ambros, V .; Coulson, A .; Waterston, R .; Sulston, J .; Хорвиц, Х. Р. (1989). "Молекулярная генетика гетерохронного гена Lin-14 Caenorhabditis elegans". Генетика. 121 (3): 501–516. ЧВК  1203636. PMID  2565854.
  10. ^ Рувкун, Г .; Wightman, B .; Ха, И. (2004). «20 лет понадобилось, чтобы осознать важность крошечных РНК». Клетка. 116 (2 доп.): S93 – S96, 2 S96 после S96. Дои:10.1016 / S0092-8674 (04) 00034-0. PMID  15055593. S2CID  17490257.
  11. ^ Reinhart, B.J .; Slack, F.J .; Basson, M .; Pasquinelli, A.E .; Bettinger, J.C .; Rougvie, A.E .; Horvitz, H.R .; Рувкун, Г. (2000). «21-нуклеотидная let-7 РНК регулирует время развития у Caenorhabditis elegans». Природа. 403 (6772): 901–906. Bibcode:2000Натура.403..901р. Дои:10.1038/35002607. PMID  10706289. S2CID  4384503.
  12. ^ Slack, F.J .; Basson, M .; Liu, Z .; Ambros, V .; Horvitz, H.R .; Рувкун, Г. (2000). «Ген lin-41 RBCC действует в гетерохронном пути C. Elegans между регуляторной РНК let-7 и фактором транскрипции LIN-29». Молекулярная клетка. 5 (4): 659–669. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80245-2. PMID  10882102.
  13. ^ Pasquinelli, A.E .; Reinhart, B.J .; Slack, F .; Martindale, M. Q .; Курода, М. И .; Maller, B .; Hayward, D.C .; Ball, E. E .; Дегнан, Б .; Müller, B .; Весна, П .; Srinivasan, J. R .; Фишман, А .; Финнерти, М .; Corbo, J .; Levine, J .; Leahy, M .; Davidson, P .; Рувкун, Э. (2000). «Сохранение последовательности и временной экспрессии гетерохронной регуляторной РНК let-7». Природа. 408 (6808): 86–89. Bibcode:2000Натура 408 ... 86П. Дои:10.1038/35040556. PMID  11081512. S2CID  4401732.
  14. ^ Гамильтон, А. Дж .; Баулкомб, Д. К. (1999). «Вид малой антисмысловой РНК в посттранскрипционном молчании генов у растений». Наука. 286 (5441): 950–952. Дои:10.1126 / science.286.5441.950. PMID  10542148.
  15. ^ Гришок, А .; Pasquinelli, A.E .; Conte, D .; Li, N .; Пэрриш, S .; Ха, я .; Baillie, D. L .; Огонь, А .; Рувкун, Г .; Мелло, К. С. (2001). «Гены и механизмы, связанные с интерференцией РНК, регулируют экспрессию малых временных РНК, которые контролируют время развития C. Elegans». Клетка. 106 (1): 23–34. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00431-7. PMID  11461699. S2CID  6649604.
  16. ^ Град, Ю .; Aach, J .; Hayes, G.D .; Reinhart, B.J .; Церковь, Г. М .; Рувкун, Г .; Ким, Дж. (2003). «Вычислительная и экспериментальная идентификация микроРНК C. Elegans». Молекулярная клетка. 11 (5): 1253–1263. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00153-9. PMID  12769849.
  17. ^ Parry, D .; Xu, J .; Рувкун, Г. (2007). «Полногеномный РНКи-скрининг генов пути миРНК C. Elegans». Текущая биология. 17 (23): 2013–2022. Дои:10.1016 / j.cub.2007.10.058. ЧВК  2211719. PMID  18023351.
  18. ^ Kim, J .; Кричевский, А .; Град, Ю .; Hayes, G .; Косик, К .; Церковь, G .; Рувкун, Г. (2004). «Идентификация многих микроРНК, которые совместно очищаются с полирибосомами в нейронах млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (1): 360–365. Bibcode:2003ПНАС..101..360К. Дои:10.1073 / pnas.2333854100. ЧВК  314190. PMID  14691248.
  19. ^ Hayes, G .; Frand, A .; Рувкун, Г. (2006). «Паралогичные гены микроРНК mir-84 и let-7 Caenorhabditis elegans направляют прекращение линьки через консервативные ядерные рецепторы гормонов NHR-23 и NHR-25». Разработка. 133 (23): 4631–4641. Дои:10.1242 / dev.02655. PMID  17065234.
  20. ^ Hayes, G .; Рувкун, Г. (2006). «Неправильная экспрессия miRNA let-7 Caenorhabditis elegans достаточна для запуска программ развития». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии. 71: 21–27. Дои:10.1101 / sqb.2006.71.018. PMID  17381276.
  21. ^ Pierce, M .; Weston, M .; Fritzsch, B .; Gabel, H .; Рувкун, Г .; Соукуп, Г. (2008). «Консервация семейства MicroRNA-183 и экспрессия реснитчатого нейросенсорного органа». Эволюция и развитие. 10 (1): 106–113. Дои:10.1111 / j.1525-142X.2007.00217.x. ЧВК  2637451. PMID  18184361.
  22. ^ Класс, М .; Хирш, Д. (1976). «Нестареющий вариант развития Caenorhabditis elegans». Природа. 260 (5551): 523–525. Bibcode:1976Натура.260..523К. Дои:10.1038 / 260523a0. PMID  1264206. S2CID  4212418.
  23. ^ Фридман, Д. Б.; Джонсон, Т. Э. (1988). «Мутация в гене Age-1 у Caenorhabditis Elegans продлевает жизнь и снижает фертильность гермафродитов». Генетика. 118 (1): 75–86. ЧВК  1203268. PMID  8608934.
  24. ^ Kenyon, C .; Chang, J .; Gensch, E .; Руднер, А .; Табтианг Р. (1993). «Мутант C. elegans, который живет вдвое дольше дикого типа». Природа. 366 (6454): 461–464. Bibcode:1993Натура.366..461K. Дои:10.1038 / 366461a0. PMID  8247153. S2CID  4332206.
  25. ^ Кеньон, К. Дж. (2010). «Генетика старения». Природа. 464 (7288): 504–512. Bibcode:2010Натура.464..504K. Дои:10.1038 / природа08980. PMID  20336132. S2CID  2781311.
  26. ^ Мело, Жюстин А .; Рувкун, Гэри (13 апреля 2012). «Инактивация консервативных генов C. elegans задействует защиты, связанные с патогенами и ксенобиотиками». Клетка. 149 (2): 452–466. Дои:10.1016 / j.cell.2012.02.050. ISSN  1097-4172. ЧВК  3613046. PMID  22500807.
  27. ^ Рувкун, Гэри (17 апреля 2019 г.). "Видео на YouTube (24:32) - Обсуждение прорыв в 2019 году - Что верно для E. coli на Земле, будет правдой для жизни на Проксиме Центавра b". Университет Беркли. Получено 9 июля, 2019.
  28. ^ Чотинер, Исаак (8 июля 2019 г.). «Что, если бы жизнь не зародилась на Земле?». Житель Нью-Йорка. ISSN  0028-792X. Получено 9 июля, 2019.
  29. ^ «Объявлены лауреаты премии Дэна Дэвида в честь 10-летия 2011 года: братья Коэн - за кино; Маркус Фельдман - за эволюцию; Синтия Кеньон и Гэри Рувкун - за старение». www.newswire.ca. Получено 2018-04-25.
  30. ^ "Гэри Рувкун" В архиве 2008-05-12 на Wayback Machine – Фонд Гэрднера (Проверено 25 мая 2008 г.)
  31. ^ "Гэри Рувкун" В архиве 2010-07-16 в Wayback Machine – Фонд Ласкера (Проверено 15 сентября 2008 г.)
  32. ^ Премия Франклина В архиве 2008-05-15 на Wayback Machine
  33. ^ «Виктор Амброс получил приз March of Dimes 2016 за совместное открытие микроРНК». Медицинская школа Массачусетского университета. 2016-05-03. Получено 9 сентября 2016.

внешняя ссылка